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【吉聚实例派｜第6期】精益求精-PDGFRA外显子18 D842V突变GIST患者全程管理带来的思考

2023年01月05日

病例来源：复旦大学附属中山医院MDT团队

文章审核：浙江大学医学院附属邵逸夫医院钱浩然

酪氨酸激酶抑制剂（TKI）是晚期胃肠间质瘤（GIST）的治疗首选，对于携带PDGFRA外显子18突变的GIST患者，I型TKI阿伐替尼是标准治疗选择。本次分享的1例GIST患者在接受多次手术后出现疾病复发转移，随后接受阿伐替尼治疗并获得疾病缓解，其全程管理经历值得关注。

病例介绍

袁伟

主治医师，硕士

复旦大学附属中山医院病理科主治医师，硕士。
以第一作者发表核心期刊论文1篇，发表SCI论文7篇。
主持复旦大学附属中山医院青年基金1项。
以副主译参与一本专著翻译。
参与上海市科委课题2项，复旦大学附属中山医院临床专项基金2项。

首次就诊+手术：

患者女性，66岁。2009年8月因“腹部异物感”于当地医院就诊，既往有十二指肠溃疡、颈椎病。当月接受手术，术中探查：远端大网膜实性包块，大小约8×7cm，质中，界清，包膜完整。术后病理诊断：胃肠间质瘤（肠系膜），梭形细胞型，细胞丰富，中度异型，核分裂7-9个/50HPF，形态学提示交界性偏低度恶性，NIH评估高危。免疫组化：CD117(+)，DOG-1(+)，CD34(-)，SMA(-)，MSA(-)，Desmin(-)，S-100(-)。基因检测：PDGFRA外显子18 D842V突变。因该突变类型的GIST对伊马替尼原发耐药，患者术后未接受伊马替尼辅助治疗，定期随访。

肿瘤复发+第2次手术：

2014年9月，患者因“出现原手术切口周围持续性疼痛，自我检查发现右下腹肿块”，于当地医院就诊，彩超提示右下腹近膀胱顶部见一实性肿块，大小约4×4cm。2015年1月于我院行腹盆腔增强CT检查，显示前壁切口处见类圆形软组织密度影，大小约4.5×3.5cm，增强后见不均匀强化，考虑胃肠间质瘤复发可能性大。

2015年1月CT结果

2015年2月复旦大学附属中山医院行手术，术中沿原手术切口切开，切除瘢痕组织后，切口下见4.0×2.5cm肿块，境界尚清，质韧，完整手术切除。术后病理：（盆腔肿块）胃肠间质瘤，梭形细胞型，细胞丰富，中度异型，核分裂象约11个/50HPF，形态学提示低度恶性。免疫组化：CD117(+)，DOG-1(+)，CD34(+)，SMA(-)，Desmin(-)。术后患者于当地医院随访。

2015年2月术后病理

肿瘤再次复发+第3次手术：

2020年11月行B超复查发现下腹部4×2.5cm低回声包块，考虑肿瘤复发。当月于复旦大学附属中山医院行腹盆腔增强CT，显示盆腔前壁切口处再次见类圆形软组织影，大小4.6×3.3cm，增强后不均匀强化。鉴于患者为第二次术后复发，推荐入组阿伐替尼临床试验，患者考虑后拒绝。

2020年11月CT结果

2020年12月再次接受盆壁肿瘤切除术+肠粘连松解术。术后病理：（腹腔肿瘤）胃肠间质瘤，大部分区为上皮样，少部分区为梭形，细胞丰富，中度异型，核分裂6个/50HPF，结合病史，符合复发性胃肠间质瘤。免疫组化：CD117(+)，DOG-1(+)，CD34(+)，SMA(-)，MSA(-)，Desmin(-)，S-100(-)。基因检测：PDGFRA外显子18 D842V突变。术后继续随访，未行靶向治疗。

2020年12月术后病理

疾病转移+阿伐替尼治疗：

2021年9月复查CT提示右下腹腔、膀胱右前壁、右侧髂血管旁及右腹股沟多发软组织影，考虑胃肠间质瘤多发转移。2021年10月CT显示腹腔多发转移灶，较大者大小分别30×24mm，54×46mm。经沟通后患者开始服用阿伐替尼300mg/d。2021年11月复查提示右侧腹股沟区、髂窝前缘见多发软组织密度结节，内密度欠均匀，边界欠清，大小分别为23×18mm、28×17mm，较前明显缩小。不良反应包括1级面部水肿、2级胆红素升高、1级谷氨酰胺转移酶增高、1级食欲不振。给予呋塞米、螺内酯、熊去氧胆酸对症治疗，维持阿伐替尼300mg/d持续治疗。

阿伐替尼治疗前（左）与阿伐替尼治疗1个月后（右）病灶情况

2021年12月复查CT提示右侧腹股沟区、髂窝前缘见多发软组织密度结节，内密度欠均匀，边界欠清，大小分别为23×13mm、28×17mm，较前略缩小。胆红素水平、谷丙转氨酶在对症治疗后恢复至基线水平。2级面部水肿同时伴有2级乏力，以及厌食。1级中性粒细胞减少、1级白细胞减少、轻度贫血。予以阿伐替尼300mg/d维持治疗及其他辅助治疗，并建议增加利可君应对骨髓抑制。

阿伐替尼治疗1个月后（左）与阿伐替尼治疗2个月后（右）病灶情况

阿伐替尼减量治疗，疾病进展：

2022年1月于当地医院复查CT示右侧腹股沟区见囊性低密度影，大小约21×10mm，边界清，较前明显缩小。不良反应包括2级面部水肿、2级厌食、2级乏力、中度贫血、左侧胸腔积液。阿伐替尼减量至200mg/d，同时对症加以处理中度贫血，密切观察胸腔积液。

2022年4月体检发现大量浆膜腔积液，遂入院检查，CT显示心包腔及两侧胸腔可见条弧状低密度影。予以抽除胸水、暂停阿伐替尼并给予重组人血管内皮抑制剂治疗。暂停1周阿伐替尼后，患者胸水逐渐减少至消失，自100mg/d开始恢复阿伐替尼使用，逐渐增加至200mg/d。2022年5月复查CT示右侧腹股沟区见囊性低密度影，大小约8×3mm，边界清，较前明显缩小。

阿伐替尼治疗2个月后（左）与阿伐替尼治疗7个月后（右）病灶情况

2022年9月复查CT示右侧腹股沟区见囊性低密度影，较前相仿。当月患者出现轻度认知障碍，鉴于患者家属极力要求，再次将阿伐替尼减量至100mg/d。2022年11月复查CT示右侧腹股沟区见囊性低密度影，最大径约19mm，较前明显进展。后续将阿伐替尼增量至150mg/d。

阿伐替尼治疗11个月后（左）与阿伐替尼治疗13个月后（右）病灶情况

专家点评

侯英勇

主任、教授、博士生导师

复旦大学附属中山医院病理科主任、教授、博士生导师、病理基地主任、病理专科基地主任、博士后流动站
建立12项指标的胃肠道间质瘤良恶性、分期分级方法并推广
首次提出胃癌HER2免疫组化双蜡块以及全蜡块检测的临床意义并推广
发明高产组织芯片和高产细胞芯片制作方法
全国卫生产业企业管理协会实验医学专家委员会病理专业委员会主任委员
发表文章100余篇，其中第一作者和通讯作者SCI收录40余篇，主编《胃肠道间质瘤》专著一部，主译《癌症分子检测》，副主编专著两部，参编专著两部。
获国家自然基金1项、上海市科委基金7项、上海市重要薄弱学科基金1项、上海市临床重点专科振龙头项目，转化专利4项。
获得2010年明治乳业生命科学奖，2010年上海市医学科技奖三等奖，2011年上海市发明奖铜奖，2011年华夏奖三等奖，2013年上海市科技进步奖三等奖，2015年上海市抗癌协会科技奖三等奖，2016年，中国抗癌协会科技奖二等奖，2015年复旦大学巾帼奖，2017年上海市巾帼建功标兵。

该患者的病程相对复杂，患者接受前两次手术时肿瘤恶性相对低度，患者在手术后均获得了约5年的无病生存。但是2020年患者出现复发后疾病进展迅速，术后1年内出现肿瘤多发转移，无法再次手术。值得注意的是，患者多次术后基因检测显示携带PDGFRA外显子18 D842V突变，该突变类型的GIST对伊马替尼等Ⅱ型TKI原发耐药，因此患者前两次术后均未接受TKI的辅助治疗。I型TKI阿伐替尼对PDGFRA外显子18 D842V突变GIST表现出高效抑制和强效缓解，I期Navigator研究显示，中位随访27.5个月时，阿伐替尼治疗PDGFRA外显子18 D842V突变GIST的客观缓解率（ORR）高达91%，临床获益率（CBR）达到98%，中位缓解持续时间（DOR）为27.6个月，中位无进展生存期（PFS）达34.0个月^[1]。该患者在疾病复发转移后接受了阿伐替尼治疗，治疗仅1个月病灶便较前缩小，并随着治疗时间的延长，病灶得到进一步的缓解。
TKI治疗过程中，不良反应的管理尤为重要。该患者接受阿伐替尼治疗过程中出现了一定不良反应，包括水肿、消化道反应、认知影响等。认知影响是阿伐替尼治疗中需特别关注的不良反应，相关研究中发生的认知影响主要为1级，不影响日常生活活动^[2]，且研究显示认知影响与阿伐替尼累积剂量无相关性^[1]，早期剂量调整有助于≥2级认知影响的管理^[3]。在管理不良反应的同时，维持阿伐替尼的最高耐受剂量对于获得最佳患者结局至关重要。Navigator研究中PDGFRA外显子18 D842V突变人群长期随访数据表明，患者中位治疗持续时长为23.2个月^[1]，其安全性满足长期治疗要求。探索性分析中对每例患者阿伐替尼剂量递增的连续性评估显示，治疗期间每例患者的剂量递增与PFS延长相关^[1]。该患者在出现轻度认知障碍后，应家属极力要求将阿伐替尼减量至100mg/d，在阿伐替尼减量仅2个月后，病灶便较前增大。因此在保证患者安全的前提下，应尽可能维持药物的有效剂量，保证抗肿瘤治疗的效果。因药物不良反应在不同患者中存在很大差异，建议临床医生结合药物治疗给患者带来的获益和不良反应的影响进行综合判断、处理。

参考文献

[1] Jones RL, et al. Eur J Cancer. 2021 Mar;145:132-142.
[2] 阿伐替尼片说明书, 核准日期：2021年03月30日.
[3] Yoon-Koo Kang, et al. The Oncologist 2021;25:1–10.

责任编辑：Maria
排版编辑：Mia