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浅析预后不佳的child-Pugh B级晚期肝癌患者的免疫治疗

2023年01月04日

编译：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

Child-Pugh B级的晚期肝细胞癌（aHCC）患者由于预后较差通常被排除在临床试验之外，以往一些指南认为最佳支持治疗是晚期HCC Child-Pugh B级或C级肝功能不全患者的唯一治疗选择。目前火热的免疫治疗药物在该人群中的疗效如何呢？

背景介绍

肝癌是全球第六大最常诊断的癌症和第三大癌症死亡原因，2020年约有9.06万新发病例和83万死亡病例^[1]，高达90%的肝细胞癌（HCC）病例发生在基础肝硬化背景下，这增加了肝功能不全和门静脉高压等并发症的风险。Child-Pugh 评分系统是最广泛用于评估肝硬化严重程度的工具，基于三个等级：Child-Pugh A级（轻度，评分为5-6分）、B级（中度，评分为7-9分）和 C 级（重度，评分为10-15分）。通过对肝病的5项临床和生物学指标评定来确认 Child-Pugh 评级，包括总胆红素、血清白蛋白、凝血酶原时间、是否存在肝性脑病和腹水。 Child-Pugh B级肝功能的晚期肝细胞癌（aHCC）患者由于预后较差通常被排除在临床试验之外，使得免疫治疗药物在该人群中的安全性和疗效证据有限，因此，一些指南认为最佳支持治疗是晚期HCC Child-Pugh B级或C级肝功能不全患者的唯一治疗选择。基于真实世界数据，阿替利珠单抗联合贝伐珠单抗和纳武利尤单抗构成了Child-Pugh B患者的免疫治疗选择。本文旨在分析各种免疫治疗药物在 Child-Pugh B 级患者中的安全性和疗效，以确定这些治疗是否对该易感患者人群有益。

Child-Pugh B 级患者的 HCC 全身治疗：免疫治疗时代之前的选择

在免疫治疗出现之前，HCC的治疗前景主要是酪氨酸激酶抑制剂（TKI），如索拉非尼和仑伐替尼，其在分类超出 Child-Pugh A级的HCC患者中的临床获益未有明确结论。在一项前瞻性、观察性登记研究 GIDEON^[2]中阐述了索拉非尼在 Child-Pugh B患者中的安全性和疗效，包括1968例 Child-Pugh A和666例 Child-Pugh B级HCC患者。Child-Pugh A 级和 B 级肝硬化患者之间不良事件 (AE) 和治疗相关不良事件(TRAE) 的发生率相当，但 Child-Pugh B 级患者的严重 AE 发生率高于 A 级患者 (60%vs 36%)。Child-Pugh A级患者的中位总生存期（OS）长于 Child-Pugh B 级患者，分别为13.6个月 VS 5.2个月。

免疫疗法在 Child-Pugh B 级晚期 HCC 患者中的疗效

在接受纳武利尤单抗或帕博利珠单抗治疗的Child-Pugh A和B级患者的队列研究^[3]中观察到相似的疗效结局。Child-Pugh A 级和 B 级的客观缓解率（ORR）和疾病控制率（DCR）分别为9% VS 14%， 56% VS 46%。同样，中位无进展生存期（PFS）也无差异，Child-Pugh A级为4.4个月，Child-Pugh B级为4.6个月。然而，Child-Pugh B级患者的中位 OS 较短，Child-Pugh A 、B分别为16.7个月vs 8.6个月。在回顾性评价阿替利珠单抗联合贝伐珠单抗治疗的队列研究中^[4]，154例 Child-Pugh A 级患者的中位 OS 为16.8个月，而48例 Child-Pugh B 级患者为6.7个月。结果显示与 TKI 一样，由于肝硬化对患者治疗结局的负面影响，与 Child-Pugh A 相比，Child-Pugh B级HCC 患者的免疫治疗疗效有所降低。

晚期Child-Pugh B级HCC患者中免疫治疗的安全性

CheckMate-040 是第一项在接受免疫治疗（纳武利尤单抗单药治疗）的晚期HCC和 Child-Pugh B 级患者中进行的前瞻性研究^[5]，入组Child-Pugh A、B 级患者分别为262名和49名，Child-Pugh B 级中有25名患者 (51.0%) 报告TRAE。最常见的3、4级 TRAE 为高转氨酶血症 (n = 2)、淀粉酶升高 (n = 2) 和天冬氨酸转氨酶升高 (n = 2)。纳武利尤单抗在 Child-Pugh B 级患者中的安全性与 Child Pugh A 级患者相当，因TRAE导致的停药率相当，4% VS 6%。重要的是，与 Child-Pugh A 级患者相比，Child-Pugh B级患者中肝脏 TRAE 和免疫介导的AE并不更常见，且可管理。CheckMate-040 的总体结果表明，纳武利尤单抗在 Child-Pugh B 级患者中的安全性特征可接受。在另一项国际多中心回顾性队列研究中获得了阿替利珠单抗联合贝伐珠单抗的治疗在Child-Pugh B级HCC患者中耐受性良好的真实证据，在202例接受阿替利珠单抗联合贝伐珠单抗治疗的不可切除或转移性HCC患者中进行，154例患者 (76.2%) 为 Child-Pugh A级，48例患者 (23.8%) 为 Child-Pugh B 级。在Child-Pugh 分级中观察到相似的 TRAE 发生率，53.2%的 Child-Pugh A 患者和39.6%的 Child-Pugh B 患者报告了任何等级的相关AE，而14.9%的 Child-Pugh A 患者和4.2%的 Child-Pugh B 患者记录了≥3级的相关 AE。

Child-Pugh B 级患者的免疫治疗的选择

Child-Pugh B 级患者代表了 HCC 患者的异质性子集，包括不同程度的肝损害。而且，晚期 HCC和Child-Pugh B级肝硬化患者的预后往往有限。考虑到基础肝病、出血风险、存在门静脉高压、肿瘤负荷和再补偿的可能性，对这些患者应采用谨慎的免疫治疗方法。由于 Child-Pugh B 人群的异质性，应根据患者的个体评分(B7, B8, or B9) 和表现特征对其进行治疗。例如，由于 B9 评分的患者通常有显著的肝硬化，其预后更依赖于其基础肝功能，而不是肿瘤负荷。因此，这些患者不太可能从免疫治疗或任何其他癌症导向的治疗中获益。因此，对 B9 评分的患者应采取最佳支持治疗，并首先考虑对其进行肝移植。据我们所知，如本综述所述^[6]，到目前为止，纳武单抗是唯一已进行前瞻性检测的免疫治疗药物，已有 Child-Pugh B 级晚期肝细胞癌患者的现实生活数据。另一方面，阿替利珠单抗联合贝伐珠单抗也可获得Child-Pugh B级患者的实际数据，这是晚期 HCC 的标准治疗之一，但应谨慎，因为在肝功能不佳的情况下，尤其是重度门静脉高压患者中，贝伐珠单抗可能带来出血并发症。此外，由于 Child-Pugh B 级患者的预后较差而常被排除入组，缺乏更多循证医学证据，免疫治疗药物在该人群中的安全性和疗效仍需进一步的验证。

参考文献

1、Sung H, Ferlay J, Siegel RL, et al. Global Cancer Statistics 2020: GLOBOCAN Estimates of Incidence and Mortality Worldwide for 36 Cancers in 185 Countries. CA Cancer J Clin. 2021 May;71(3):209-249.
2、Marrero JA, Kudo M, Venook AP, et al. Observational registry of sorafenib use in clinical practice across Child-Pugh subgroups: The GIDEON study. J Hepatol. 2016 Dec;65(6):1140-1147.
3、Scheiner B, Kirstein MM, Hucke F, et al. Programmed cell death protein-1 (PD-1)-targeted immunotherapy in advanced hepatocellular carcinoma: efficacy and safety data from an international multicentre real-world cohort. Aliment Pharmacol Ther. 2019 May;49(10):1323-1333.
4、D'Alessio A, Fulgenzi CAM, Nishida N, et al. Preliminary evidence of safety and tolerability of atezolizumab plus bevacizumab in patients with hepatocellular carcinoma and Child-Pugh A and B cirrhosis: A real-world study. Hepatology. 2022 Oct;76(4):1000-1012.
5、Kudo M, Matilla A, Santoro A, et al. CheckMate 040 cohort 5: A phase I/II study of nivolumab in patients with advanced hepatocellular carcinoma and Child-Pugh B cirrhosis. J Hepatol. 2021 Sep;75(3):600-609.
6、Roth G, Villeret F, Decaens T, Merle P, Nahon P. Immunotherapy in hepatocellular carcinoma: how does underlying liver disease influence therapeutic strategy and outcomes ? Liver Int. 2022 Dec 26.

责任编辑：肿瘤资讯-Kate
排版编辑：肿瘤资讯-Kate

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