首页 > 文章详情

Andrea Cercek:生物标志物指导下的早期结直肠癌免疫治疗

2022年12月29日

作者：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

在今年中国临床肿瘤学会（CSCO）年会上，来自美国纪念斯隆凯瑟琳癌症中心（MSK Cancer Center）的Andrea Cercek教授受邀进行线上讲课，她以自身团队的经验分享了针对“生物标志物指导下的早期结直肠癌免疫治疗”这一主题的思考。

图1.来自CSCO官网

简历

图2.来自CSCO官网

内容精炼

非手术、非放化疗的新辅助治疗

近些年，全程新辅助治疗（TNT）应运而生。TNT可以理解为化疗、放疗和手术的“组合”，尽管可进一步提高局部晚期结直肠癌患者的生存获益，并通过放疗和手术治疗实现根治的目的，但化疗相关毒性反应和手术并发症时有发生，影响患者生活质量。

就此，Prof. Andrea Cercek提出了非手术治疗 (Non-operative Management，NOM) 的概念。

数据显示，在全球每年约750，000的直肠癌病例中，DNA错配修复缺陷（dMMR）直肠癌为40,000-75,000例，即约5-10%直肠癌存在dMMR。

Prof. Andrea Cercek发现，在早期直肠癌患者中，dMMR患者对于新辅助化疗反应并不好，约30%患者在化疗期间出现肿瘤进展，而错配修复完整（pMMR）患者中很少观察到化疗期间肿瘤进展。尽管如此，免疫检查点阻断对转移性dMMR肿瘤非常有效，完全缓解率约为10%^1-3。

如果早期dMMR型直肠癌患者不接受化疗和手术，而接受免疫治疗，疗效将会如何呢？

因此，Prof. Andrea Cercek再次提出以下假设，并进行了一项研究：在早期dMMR型直肠癌患者中，PD-1阻断可①替代化疗；②替代放化疗；③替代放化疗及手术。

该研究便是今年在美国临床肿瘤学会（ASCO）年会上公布的LBA5⁴。

cCR还是pCR?

该研究入组标准为Ⅱ期和Ⅲ期dMMR直肠癌患者，给予患者PD-1抑制剂Dostarlimab治疗6个月，期间进行密切随访（NCT04165772）。

在研究终点方面，主要终点为PD-1阻断±放化疗的总缓解率、PD-1阻断±放化疗后12个月的病理完全缓解率(pCR)或临床完全缓解率(cCR)；次要终点为安全性和耐受性。

在评估疗效的标准方面⁵，总缓解定义为经直肠的核磁共振（MRI）和内镜检查评定的疾病稳定(SD)、部分缓解(PR)、接近完全缓解(nCR)和完全缓解(CR)； cCR定义为结肠镜检查示直肠视野中肿瘤原发性消失；常规直肠指检示肿瘤消失；直肠MRI示DWI信号缺乏，T2W1上有瘢痕(DWI体积=0)，且每个靶淋巴结的短轴必须小于0.5cm。

在该研究中，接受PD-1单药阻断的患者出现100%的临床完全缓解（14例），无一例需要接受化疗或放疗。非手术治疗的疗效较好，这和疗效评估标准的制定是分不开的。

关于早期dMMR结肠癌接受新辅助免疫治疗的研究有两项，此两项研究均以pCR为疗效评估标准，而非cCR。

一是刚于2022年欧洲内科肿瘤学（ESMO）大会上公布的NICHE-2研究，该项Ⅱ期研究入组112例患者，接受为期4周的纳武利尤单抗（3mg/kg）联合伊匹木单抗（1mg/kg）新辅助治疗，接着进行纳武利尤单抗单药治疗，67%的患者达到pCR，患者入组6周内即可行手术切除⁶。

二是国内中山大学附属第六医院邓艳红教授团队主导的PICC研究，这项单臂Ⅱ期研究中，dMMR或微卫星高度不稳定（MSI-H）结直肠癌患者接受为期3个月的新辅助特瑞普利单抗（PD-1单抗）±塞来昔布治疗，单药治疗组患者获得65%的pCR率，免疫联合治疗组患者的pCR率则为88%⁷。然而，在该研究中，影像学显示的肿瘤缓解和病理学缓解似乎不具有明显相关性。

因此，制定合适的疗效评估标准是重中之重。

从上述两项研究结果可见，新辅助免疫治疗在NSI-H结肠癌的应用亦具有前景。尽管免疫治疗的持续时间不长，为1-3个月，但从疗效来看，肿瘤可显著退缩，pCR率可达67-75%，并且新辅助免疫治疗后所有患者均有机会接受切除手术。

但影像学缓解不可预测病理学缓解，缓解评估标准中加入结肠镜评估可能更有帮助，值得尝试。

小结

无论是结肠癌，还是直肠癌，相关研究均强调了生物标志物（如dMMR/MSI-H）指导下的治疗策略在早期患者中的临床价值。在dMMR直肠癌患者中，单纯PD-1阻断或可替代化疗、手术治疗，有利于减少化疗毒性反应、增加器官保留机会。
在治疗目的方面，结肠癌患者的器官保留值得深入探索。

与直肠癌相比，通过影像学诊断判定临床完全缓解（cCR）更具有挑战性，添加其他辅助性指标或可增加疗效评估的准确性：如循环肿瘤DNA（ctDNA）检测、PET CT、结肠镜。在治疗疗效方面，结肠癌的免疫治疗时间或可延长；缓解持续时间等长期数据需要更长时间的临床随访进行证实。

参考文献

1.Cercek A, Dos Santos Fernandes G, Roxburgh CS. et al , Mismatch Repair-Deficient Rectal Cancer and Resistance to Neoadjuvant Chemotherapy. Clin Cancer Res. 2020 Jul 1;26(13):3271-3279. doi: 10.1158/1078-0432.CCR-19-3728. Epub 2020 Mar 6. PMID: 32144135; PMCID: PMC7348681.
2.André T, Shiu KK, Kim TW. et al , KEYNOTE-177 Investigators. Pembrolizumab in Microsatellite-Instability-High Advanced Colorectal Cancer. N Engl J Med. 2020 Dec 3;383(23):2207-2218. doi: 10.1056/NEJMoa2017699. PMID: 33264544.
3.Le DT, Uram JN, Wang H. et al , PD-1 Blockade in Tumors with Mismatch-Repair Deficiency. N Engl J Med. 2015 Jun 25;372(26):2509-20. doi: 10.1056/NEJMoa1500596. Epub 2015 May 30. PMID: 26028255; PMCID: PMC4481136.
4.Cercek A, Lumish M, Sinopoli J. et al , PD-1 Blockade in Mismatch Repair-Deficient, Locally Advanced Rectal Cancer. N Engl J Med. 2022 Jun 23;386(25):2363-2376. doi: 10.1056/NEJMoa2201445. Epub 2022 Jun 5. PMID: 35660797; PMCID: PMC9492301.
5.Maas M, Lambregts DM, Nelemans PJ. et al , Assessment of Clinical Complete Response After Chemoradiation for Rectal Cancer with Digital Rectal Examination, Endoscopy, and MRI: Selection for Organ-Saving Treatment. Ann Surg Oncol. 2015 Nov;22(12):3873-80. doi: 10.1245/s10434-015-4687-9. Epub 2015 Jul 22. PMID: 26198074; PMCID:PMC4595525.
6. Annals of Oncology (2022) 33 (suppl_7): S808-S869. 10.1016/annonc/annonc1089
7.Hu H, Kang L, Zhang J.et al, Neoadjuvant PD-1 blockade with toripalimab, with or without celecoxib, in mismatch repair-deficient or microsatellite instability-high, locally advanced, colorectal cancer (PICC): a single-centre, parallel-group, non-comparative, randomised, phase 2 trial. Lancet Gastroenterol Hepatol. 2022 Jan;7(1):38-48. doi: 10.1016/S2468-1253(21)00348-4. Epub 2021 Oct 22. PMID: 34688374.

责任编辑：肿瘤资讯-Bree
排版编辑：肿瘤资讯-Bree