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从卵巢切除到靶向联合，乳腺癌内分泌治疗百年发展史回顾

2023年01月04日

整理：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

针对HR+/HER2-晚期乳腺癌的治疗，内分泌治疗已经成为标准治疗模式，有效延长了患者的生存。但在人类与乳腺癌斗争的漫长历史长河中，内分泌治疗也曾历经多个历史阶段，并最终发展至如今的靶向联合内分泌治疗阶段，未来内分泌治疗还将如何发展？在2022年即将结束的此刻，让我们回顾内分泌治疗的百年发展历史，并展望其未来的发展方向。

人类与乳腺癌斗争的漫长历史：内分泌治疗的外科时代

人类历史中最早的乳腺癌记载可追溯至数千年前，公元前3000~公元前2500年，Edwin Smith描述了乳腺凸出物与乳腺囊肿和炎症的区别，这被视为乳腺病变最早的医学记载^[1]。公元前604-公元前377年，希腊外科医生Leonides首先主张通过外科手术治疗乳腺癌，并成功实施了乳腺肿瘤的切除，但在其后近2000年的时间里，一般认为此阶段的乳腺癌手术死亡率、复发率都较高，预后较差，医生也并没有认识到乳腺癌的本质^[2]。

直到19世纪中末期，随着医学、解剖学的发展，William Halsted与Mayer发现乳腺癌细胞可经淋巴引流扩散到区域淋巴结，进而向全身转移，并因此设计提出了将原发癌连同乳房有关的软组织以及区域淋巴结链整块切除的“乳腺癌根治切除术“，切除范围包括乳房、胸大肌、胸小肌与腋窝淋巴脂肪组织，这成为乳腺癌治疗史中重要的里程碑^[3,4]。

内分泌治疗的最初也与外科手术的发展息息相关，1889年，德国医生Albert Schinzinger在前人理论的基础上提出了切除卵巢来治疗乳腺癌的设想^[5]，而英国的George Beatson博士则将其变成了现实，通过了解牧场工人切除奶牛卵巢延长产奶期，Beatson博士联想到人类卵巢与乳腺细胞增殖的关系，并最终对意味33岁的乳腺癌术后局部广泛复发的患者采取了切除双侧卵巢的治疗尝试，最终患者术后5周肿瘤明显缩小，术后8个月后，所有的复发病灶完全消失。随后，Beatson博士又成功进行了2例手术，并将这3例结果发表于《Lancet》，这成为乳腺癌内分泌治疗历史上的第一个里程碑^[6]。

随后，手术切除内分泌器官治疗癌症的思路开始引起重视，曾获1966年诺贝尔生理学或医学奖的Charles Huggins医生通过切除双侧肾上腺治疗乳腺癌和前列腺癌，瑞典内分泌之父Rolf Luft也曾报告摘除脑垂体治疗晚期乳腺癌的研究结果^[7,8]。

但是这类以手术方式进行的“内分泌治疗”有重要的缺陷，即只对一部分患者起效，且手术效果往往要数月后才能得到体现，后续还有学者尝试通过放射性照射使卵巢功能达到去势目的，但也并未得到广泛使用。

激素受体的发现：内分泌治疗的药物治疗时代

20世纪40年代，雌激素开始被用于治疗绝经后晚期乳腺癌患者，美国Chester Beatty研究院院长Alexander Haddow首次报道了绝经后女性口服雌激素类药物后使肿瘤消退的作用，但很快，由于新药的发展，容易导致血栓栓塞、液体潴留等副作用的雌激素类药物被取代。

1967年，美国芝加哥大学医学院的Elwood V.Jensen医生等人首次发现了人类乳腺癌细胞中存在雌激素受体（ER），并在几年后报告了将其作为乳腺癌治疗重要依据的结论。1971年，刚被研发不久的“失败避孕药物”他莫昔芬（TAM）开始尝试被应用于抗乳腺癌治疗，并在1978年获美国FDA批准用于早期乳腺癌的辅助内分泌治疗研究。

1983年，NATO（Nolvadex Adjuvant Trial Organization）试验首次证实了TAM用于术后辅助治疗乳腺癌可以降低复发率^[9]。1986年,美国乳腺与肠道外科辅助治疗研究组 (NSABP)公布了比较乳腺癌患者在接受辅助化疗时增加或不增加 TAM 的无病生存期（DFS）的研究B-09的结果，结果显示TAM 组的 DFS显著提高，同时发现DFS和总生存期的提高与ER和孕激素受体（PR）的状态有关^[10]。同年，美国FDA 批准 TAM 为用于ER和(或)PR阳性乳腺癌辅助内分泌治疗的基本药物。TAM在乳腺癌中的应用也被视为乳腺癌内分泌治疗的又一个里程碑。

随后，除TAM以外的其他类型药物也开始应用到内分泌治疗中，例如以戈舍瑞林和亮
丙瑞林为代表的卵巢去势药物，以及目前仍广泛应用于内分泌治疗中的芳香化酶抑制剂（AI）。

芳香化酶是细胞色素P-450酶的一种，它可通过催化雄烯二酮和睾丸酮等雄性激素转化成雌二醇和雌酮，绝经后女性卵巢功能衰退，体内约70%以上的雌激素都来自肾上腺产生的雄激素前体经芳香化酶作用而生成。芳香化酶普遍存在于卵巢、肝、肌肉、脂肪和肿瘤组织中。而AI便可以与芳香化酶结合，使其失活，最终引起体内雌激素水平的降低。目前，AI已经发展至选择性强、疗效高、毒副作用低的第三代。

此外，ER调节剂氟维司群也是一类常用的内分泌治疗药物。作为一类新型甾体类雌激素受体拮抗剂，氟维司群无激动剂效应，可通过与雌激素受体结合，导致受体主要功能基团失活,同时引起雌激素受体降解及信号通路的阻断，引起雌素、孕激素受体在细胞水平的表达急剧减少，并最终阻止或延缓内分泌治疗的耐药。

CDK4/6抑制剂：靶向内分泌联合新时代

乳腺癌内分泌治疗的原发耐药可能与ER缺失、ER基因突变以及协同刺激因子的表达有关。而继发耐药的主要机制则被认为和生长因子受体通路活化（PI3K/AKT/mTOR通路）和细胞周期蛋白激酶（CDK）信号通路的活化有关。于是，研究者试图通过探索靶向药物或联合治疗来进一步提高内分泌治疗疗效、克服耐药，帮助已经耐药的患者重拾内分泌治疗的机会^[11]。

CDK4/6抑制剂就是一种作用于CDK信号通路的靶向治疗药物，它的诞生再次改变了HR+/HER2-晚期乳腺癌的治疗格局。CDK4/6抑制剂可以选择性靶向CDK4/6，抑制细胞周期G1向S期转化，不同于传统化疗针对细胞核DNA复制和癌细胞增殖的各个阶段，CDK4/6抑制剂的作用特异性更强，副作用较低^[12]。在临床研究中，CDK4/6抑制剂与内分泌治疗的联合显著延长了患者的无进展生存期（PFS），逐渐成为各大指南中对于HR+/HER2-晚期乳腺癌治疗的标准方案。

而PI3K/AKT/mTOR通路由于在细胞生长、存活和增殖中发挥重要作用，且与ER+乳腺癌的肿瘤发生和内分泌的激发耐药有关，对于PI3K/AKT/mTOR通路的异常激活的抑制也成为克服ER+乳腺癌内分泌治疗耐药的治疗策略。依维莫司就是首个应用于乳腺癌治疗的mTOR抑制剂，它可以与人体蛋白受体FKBP12相互结合，直接与雷帕霉素靶蛋白相互结合，抑制其下游信号传导，不仅可以抑制细胞因子街道的T细胞增殖，还能减少血管生成^[13]。在2012年发表的BOLERO-2研究中^[14]，依维莫司联合依西美坦较依西美坦单药显著延长了中位PFS（6.9个月vs.2.8个月），基于此，依维莫司于2012年被FDA批准与依西美坦联合治疗内分泌治疗失败的HR+/HER2-绝经后晚期乳腺癌。此外，针对PI3K的激酶抑制剂也已经在国外获批上市，适用于治疗接受内分泌治疗期间或治疗后病情进展、携带PI3KCA突变的HR+/HER2-晚期乳腺癌患者。

另一方面，通过表观遗传作用进行靶向治疗的组蛋白去乙酰化酶（HDAC）抑制剂也同样是值得考虑的用药选择。HDAC抑制剂可以通过对特定HDAC亚型的抑制及由此产生染色质重构与基因转录调控作用抑制淋巴及血液肿瘤的细胞周期并诱导肿瘤细胞凋亡，可以诱导和增强自然杀伤细胞和抗原特异性胞毒T细胞介导的肿瘤杀伤作用及抑制肿瘤病理组织的炎症反应。目前，HDAC抑制剂在经内分泌治疗复发或进展的HR+/HER2-晚期乳腺癌中也已经获得应用。

除了上述靶点和药物外，AKT抑制剂、雌激素受体下调剂及抗体偶联药物等同样具备在内分泌治疗中的应用潜力，随着对乳腺癌治疗靶点的认识加深，越来越多的新药有望攻克内分泌治疗耐药的难题，为患者带来更长的生存期。

MCC号KIS22121614有效期2023-12-27，资料过期，视同作废。

参考文献

[1] 王钟富.现代实用乳腺疾病诊疗学[M].郑州:河南科学技术出版社.2000.534.
[2] 赵涛, 郑泽霖. 乳腺癌手术的历史演变[J]. 中国现代手术学杂志, 2001(4):317-318.
[3] Halsted WS．The results of operations for the cure of cancer of the breast performed at the Johns Hopkins Hospital from June 1889 to January 1894［J］．Johns Hopkins Bulletin‚1894‚4（1）：297．
[4] Meyer W．An improved method of the radical operation for carcinoma of the breast［J］．Med Rec‚1894‚46（4）：746.
[5] 左文述,等. 乳腺癌内分泌治疗的回顾与展望. 肿瘤防治杂志, 2001;8(4):104-132.
[6] George Thomas Beatson. Lancet.1896. Jul 11;148:104-107.
[7] Huggins, et al.Cancer research,1952,12(2):134-141.
[8] Luft, et al.Cancer,1955,8(2):261-270
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[10] Fisher, etal. J Clin Oncol,1986,4(4):459-471.
[11] Harold J Burstein. N Eng J Med.2020. Dec 24;383(26):2557-2570.
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[13] Sara E Nunnery, et al. Drugs. 2020 Nov;80(16):1685-1697.
[14] Jose Baselga, et al. N Eng J Med. 2012 Feb 9;366(6):520-9.

责任编辑： Hedy
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