边缘区淋巴瘤（MZLs）约占B细胞非霍奇金淋巴瘤7%，包括即结外型（EMZL）、淋巴结型（NMZL）和脾型（SMZL）3种亚型。
64届ASH会议的继续教育部分，有多位专家撰文阐述了边缘区淋巴瘤（MZLs）的治疗，本文以病例为线索，着重介绍了边缘区淋巴瘤的治疗。
MZLs初始评估需要特定的诊断和分期程序，最近明确了PET/CT在MZL分期中的作用（特别是仅计划局部治疗或怀疑转化时）。
MZL风险分层较前有所改善，强调一线治疗后早期进展与总生存（OS）较差相关。
相当一部分MZL可能与特定细菌或病毒感染相关，疾病早期抗感染治疗可能有效。
含利妥昔单抗治疗MZLs（苯达莫司汀+利妥昔单抗治疗进展期EMZL或利妥昔单抗治疗SMZL）有较好疗效，特别是BTKi的疗效和安全性均很有前景，已获批治疗复发MZLs。
此外大量新药（PI3Ki、CAR-T细胞、双特异性抗体）正在研究中，初步结果令人鼓舞，现有治疗格局将很快发生变化。
患者案例1概况
52岁男性，表现为腹部不适、盗汗、脾大和表浅淋巴结肿大。脾下缘位于脐水平线下2cm，无肝大，腹股沟和颈部淋巴结增大（最大直径1cm）。血白细胞20.6×109/L（中性粒细胞18%，淋巴细胞80%），血红蛋白9.7g/dL，血小板70×109/L。外周血流式细胞检测可见单克隆B细胞占63%（CD20+、CD10-、CD5-、CD23-、CD103-）。HCV血清学阴性。LDH为822mU/mL（上限220mU/mL），白蛋白2.9g/dL（3.5-5.5g/dL）。BM间质B细胞浸润（70%），窦内局部分布。BM细胞遗传学分析显示为复杂核型。全身CT显示脾大伴结节性病变及脾门外淋巴结增大，PET/CT显示脾脏局灶性病变，SUVmax 20，多个淋巴结有FDG摄取，SUVmax未达20。
诊断SMZL，IV期，以全身和腹部症状为主。脾脏病变的SUVmax较高，注意组织学转化（HT）。
背景
即将发布的WHO分类第五版中，原发皮肤MZL列为单独疾病。定义了一种癌前疾病，即边缘区来源克隆性B细胞增生，特征为淋巴细胞增多、骨髓（BM）B细胞浸润，免疫表型符合MZL，无相关器官肿大，发生于SMZL之前。根据美国SEER-18计划（2001-2017），MZLs的年龄标化发病率1.96/10万/年。
MZL的特征是生长缓慢，通常不需立即治疗，需治疗时多可获得良好持久缓解，总体预后较好：胃EMZL的10年OS率83%，与匹配人群相似，非胃EMZL为77%，SMZL为68%。与其他惰性淋巴瘤相似，小部分患者预后较差。有报道显示，早期进展与更差结果相关。MZLs具有独特的生物学特点，免疫化疗和新药有较好的治疗活性。
MZLs的初始评估
初始评估时，EMZL必须应明确疾病分布， SMZL应确定脾脏大小、脾脏的病变和脾门外淋巴结播散，NMZL应确定淋巴结大小和数量，临床无明显淋巴结外病变。根据ESMO和NCCN指南，增强CT是MZLs分期和疗效评估金标准，MRI在特定部位更有用，如眼附件、乳房、涎腺和中枢神经系统（硬脑膜）。现已提出评价SMZL疗效的具体标准。
关于PET/CT在MZL分期和疗效评估中的应用，最初认为MZL是无FDG摄取活性疾病，因此不推荐PET/CT，但PET/CT在MZLs常规评估中应用越来越多。EMZL的结外部位FDG摄取活性变化较大，某些部位如肺或头颈部检出率高于眼附件和胃。约75%NMZL和SMZL可检测到FDG活性。PET/CT仅能检测到1/3 MZL BM受累，意味着如果可能影响治疗决定，仍需BM活检。最近回顾性研究表明，BM活检可能并不需要，因其不影响基于临床/影像学诊断的局限性EMZL放疗（RT）治疗的结果。
NCCN指南将PET /CT作为部分患者的评估选择，由于现代技术使得PET/CT检测敏感性提高，ESMO指南也正在重新考虑推荐PET/CT。仅计划局部治疗时，临床和/或实验室数据提示可能HT时，PET/CT可能有帮助，但SUV标准值尚未建立，组织检活仍是排除HT的最好方法。
患者案例1诊断和治疗
根据Integruppo Italiano Linfomi（IIL）评分本例患者为高危，根据HPPLs/ABC评分为C组（表1）。为了排除HT，经腹腔镜脾切除，诊断为SMZL伴区域弥漫大B细胞淋巴瘤（DLBCL）HT。患者6周期利妥昔单抗+环磷酰胺+阿霉素+长春新碱+甲泼尼龙治疗，2年后仍为完全缓解（CR）。
表1 MZLs的预后评分
Conconi等报道，340例MZL中3.8%发生HT，MZL诊断时LDH升高与HT风险相关（5和10年5%，12年10%），HT时多数患者LDH增高和有全身症状。Alderuccio等报道了453例MZLs，7.5%经活检证实为DLBCL HT，1/5初诊时即诊断HT；初始治疗后未达CR、LDH增高、诊断时>4个淋巴结部位是HT风险的主要预测因素；初始诊断即为HT或诊断MZL>12个月发生HT患者的OS优于MZL诊断后12个月内发生HT患者；该研究组还提出，多发粘膜相关淋巴组织（MALT）受累是一种新的EMZL亚型，预后较差，HT发生率较高。Bastidas-Mora等报告了36例SMZL，多变量分析显示HT的唯一独立预测因素是复杂核型。DLBCL新的遗传分类提示，大部分MZL衍生的HT可能属于BN2/C1分子亚型。
患者案例2概况
72岁女性，持续右腮腺和结膜肿胀，结膜活检显示EMZL。CT显示右颈部淋巴结增大（2.5cm）。BM活检排除淋巴瘤浸润。HCV血清学阳性，HCV- RNA 4.5×106 UI/mL（基因2型），HBV和HIV血清学均阴性。肝纤维扫描显示中等肝纤维化8.5 KpA （F3）。
感染和MZLs：HCV阳性
HCV相关MZL是抗原驱动淋巴瘤发生的模型，HCV感染与SMZL和其他MZL亚型相关。因感染流行病学的不同，MZL的HCV感染率在不同地域差异很大。
回顾性研究报告，含干扰素或无干扰素的联合治疗能显著诱导HCV阳性MZLs退缩。Fondazione Italiana Linfomi最近的一项前瞻性研究中，采用直接抗病毒药物（DAAs）作为HCV阳性且无需立即常规治疗的惰性淋巴瘤的初始治疗（40例，27 例MZL）。 MZL的总缓解率（ORR）和CR率分别为48%和26%，3年无进展生存率（PFS）73%。
目前推荐的DAA方案包括2种泛基因型药物联合，即索磷布韦+维帕他韦治疗12周，格卡瑞韦+哌仑他韦治疗 8-12周（表2）。
表2 MZLs的抗感染治疗方案
患者案例2 治疗
患者接受了12周索磷布韦+维帕他韦治疗，获得持病毒反应。淋巴瘤再分期CT显示结外和淋巴结均CR。患者自治疗开始PFS已3.5年。
细菌相关EMZLs
幽门螺杆菌（HP）相关胃EMZL是研究感染原驱动淋巴细胞多步骤增殖的最佳模型。近年意大利的HP阳性胃MALT淋巴瘤发病率有所下降，可能源于HP感染得到较好控制。
HP阳性胃EMZL，不论分期，均应及时清除HP。有些特征存在时，如内镜超声显示累及黏膜下或区域淋巴结，以及存在t（11;18）（q21;q21）（BIRC3/MALT1），HP清除后淋巴瘤反应可能性较低，但HP清除仍推荐为首选治疗。局限性胃EMZL，单独抗HP抗生素治疗可诱导CR，高达75%病例可长期控制。由于治疗反应可能缓慢发生（可达1年以上），建议谨慎观察等待，持续存在无症状镜下淋巴瘤浸润者每3-6个月1次内镜检查，考虑新的治疗前应至少等待12个月。
眼附件边缘区淋巴瘤（OAML）可累及眼睑、结膜、泪腺或眶软组织。从2004年开始，许多报告指出OAML可能与鹦鹉热衣原体（CP）相关，人类长时间接触感染的鸟类、猫或其他宠物后被感染。这种联系有较大地域差异，几个美国的系列报道认为OAML患者无CP感染证据。3项前瞻性研究证实，针对CP的抗生素多西环素治疗后OAML可消退，34例患者（29例CP阳性）的ORR 65% （CR 18%），5年PFS 55%。但其他研究中ORR较低。尽管OAML使用针对CP的抗生素治疗存在争议，特别是无检测情况下，但如若视力丧失并非迫在眉睫或是在CP感染高发区域，可经验性清除感染治疗。
其他非胃EMZL抗生素治疗疗效数据很少。伯氏疏螺旋体与皮肤EMZL相关，特别是高流行地区（苏格兰高地，奥地利），在非流行地区这种关联几乎可被排除。文献报道11例患者中6例在给予针对伯氏疏螺旋体的抗生素治疗后（头孢曲松），淋巴瘤消退。免疫增殖性小肠疾病是EMZL相对罕见的变体，多见于中东和非洲年轻男性，与空肠弯曲杆菌感染相关，广谱抗生素治疗有效率90%。
局限性EMZL的非抗感染治疗管理
经清除HP治疗后淋巴瘤未消退的胃EMZL患者，标准治疗为受累部位放疗（ISRT），推荐剂量24Gy，3-4周。ISRT疗效很好，几乎所有病例都可CR，复发率仅5%-10%。24Gy的ISRT也是不同部位局限性非胃EMZL的主要治疗手段，多数患者可长期局部控制疾病。近年越来越多采用低剂量RT（4Gy，2分割），降低毒性和治疗时间同时，可保持基本疗效（5年PFS约70%），但用于姑息治疗之外仍有争议。
虽然EMZL一般不推荐手术切除，但对于因诊断目的而完全切除肿块的无症状患者，特别是某些不能进行RT的非胃部位（如十二指肠、结肠）患者，认为手术切除是足够的治疗，并建议后续随访。
患者案例3概况
62岁女性，因上呼吸道阻塞就诊。鼻内窥镜发现一巨大鼻咽部肿块，活检为EMZL。PET/CT示弥漫性淋巴结增大（腹膜后6cm）和脾大（16cm）。BM活检发现淋巴瘤结节性浸润（35%）。血红蛋白10.2g/dL，血小板115×109/L，白细胞9.5×109/L，其中CD19+克隆B细胞65%。LDH升高，MALT-IPI 2（高危）。HCV阴性。由于进展期、高负荷、无重大合并症，患者接受6周期苯达莫司汀+利妥昔单抗（BR）治疗，达CR（4周期后部分缓解[PR]）。
进展期EMZL的一线全身治疗
指南推荐有淋巴瘤相关症状，弥漫性、高负荷或大包块疾病，器官功能受损，抗感染治疗禁忌或局部治疗失败，疾病迅速进展的患者应进行系统治疗。
利妥昔单抗+化疗是EMZL的主流治疗，根据IELSG19研究结果，苯丁酸氮芥+利妥昔单抗优于任一单药治疗（5年PFS 72%、59%和57%）。临床实践中BR已很大程度取代了苯丁酸氮芥+利妥昔单抗。西班牙的2期研究中，57例EMZL患者根据治疗反应调整治疗，4或6周期BR，7年PFS 92.8%。一项回顾性国际研究中，237例EMZL患者BR一线治疗，5年PFS 89.6%，48例利妥昔单抗维持治疗患者的PFS改善（94.4%和81.1%），但OS无差异。
2期IELSG38研究评估了苯丁酸氮芥+利妥昔单抗诱导治疗后利妥昔单抗维持治疗的作用，5年PFS 87%。总体而言，EMZL采用苯丁酸氮芥+利妥昔单抗或BR一线治疗后，利妥昔单抗维持治疗可能会产生有利影响，但需要进一步评估，因为BR诱导后利妥昔单抗维持治疗的毒性（主要是感染）问题应重视。
最后，GALLIUM研究未能证明MZL队列含奥妥珠单抗的免疫化疗优于含利妥昔单抗的免疫化疗。
许多研究正在评估EMZL无化疗一线治疗是否优于利妥昔单抗+化疗。如IELSG47-MALIBU 2期研究正评估伊布替尼+利妥昔单抗治疗。
NMZL和SMZL的一线治疗
无症状SMZL可积极随访。治疗指标包括进行性有症状的脾大和血细胞减少（血红蛋白<10g/dL，血小板<80×109/L，中性粒细胞绝对值<1000×109/L），如有自体免疫表现应予相应治疗。
脾切除一直认为是SMZL标准治疗，有助于病理诊断，血细胞减少可迅速恢复、缓解脾大腹部不适。但脾切除切并非治愈性方法，且可能伴有不可忽视的并发症（血栓、出血和感染）。
鉴于此，脾切除很大程度上已被利妥昔单抗单药一线治疗取代，相关研究主要为回顾性，其中最大研究中，108例患者接受每周1次共6周利妥昔单抗治疗，有反应的患者利妥昔单抗维持治疗（1或2年），诱导后ORR 92%，5年PFS 71%。利妥昔单抗维持治疗与更优的无进展相关（79%和52%）
前瞻性IELSG36研究（BRISMA）评估了BR一线治疗SMZL，56例患者治疗4-6周期，ORR 91%，CR率73%，3年PFS和OS分别为90%和96%。68%患者出现≥3级毒性（中性粒细胞减少43%，感染5.4%），导致9%患者停用治疗。总体而言，BR治疗SMZL高度有效，但其毒性特征表明作为一线治疗并不普遍适用，年轻健康弥漫性疾病患者可考虑BR。
有关NMZL的管理数据很少，指南建议依照滤泡淋巴瘤，包括风险分层、治疗指征、一线治疗选择、局部疾病ISRT，进展期疾病多采用BR治疗。
患者案例3诊断和治疗
本例患者无病生存22个月后发现淋巴细胞增多，重新分期显示为无HT的弥漫性复发（腹部淋巴结增大，脾大，肺结节，BM浸润）。伊布替尼560mg/d，6个月时PR，末次随访12个月时仍持续PR。耐受性好，无显著不良事件。
复发难治MZL的治疗
疾病复发通常需要活检排除HT。复发MZL患者需要高度个体化治疗，应考虑分期、肿瘤负荷、受累器官、既往治疗数量和类型、既往缓解持续时间，以及患者年龄、健康状况和合并病。局部复发患者可考虑ISRT，复发为进展期的无症状患者可密切观察，但多数患者复发或进展时需要新的全身治疗。
长期缓解（≥24个月）患者，可再次免疫化疗，其中部分年轻健康且化疗敏感的侵袭性疾病复发患者，可考虑自体干细胞移植巩固治疗。欧洲血液和骨髓移植学会的回顾性研究显示，199例复发MZL患者的5年OS率73%。
尚无针对复发MZL的3期临床研究，越来越多评估新药（单独或联合）的2期研究，但几无药物获FDA批准（图1）。
图1 R/R MZL新药治疗研究的ORR
首个评估新药治疗复发难治（R/R） MZL的研究中，采用的药物是BTKi伊布替尼，中位随访33个月，ORR 58% （CR 10%）， 60例可评估患者的中位PFS 15.7个月，毒性与其他研究一致（房颤8%，≥3级感染22%）。2期MAGNOLIA研究报告，二代BTKi泽布替尼治疗68例R/R MZL，具有更优结果（15个月ORR 68.2%，CR 25.8%，PFS 82.5%），耐受性更好（仅2例房颤，≥3级感染16%）。最近acalabrutinib的2期研究初步结果证实了BTKi在R/R MZL的整体疗效。
在R/R MZL广泛评估的第二类新药是磷脂酰肌醇3-激酶抑制剂（PI3Ki）。总体而言，PI3Ki治疗R/R MZL有很好的活性，但特异的免疫相关毒性，如腹泻/结肠炎、转氨酶升高和肺炎，阻碍了该类药物的广泛应用和联合应用。通过改善PI3Ki对δ亚单位的选择性或间断应用可能会减轻药物毒性，故仍有可能在R/R MZL中发挥重要作用。
例如copanlisib是静脉用PI3Kαδ抑制剂，3期安慰剂对照CHRONOS-3研究中与利妥昔单抗联合应用，95例R/R MZL的结果明显改善（ORR 86%，CR 39%，中位PFS 22.1个月）。毒性主要与α亚单位抑制相关（≥3级高血糖56%，高血压40%），需要相应药物治疗。
Umbralisib是高度选择性的PI3Kδ抑制剂，2期UNITY-NHL研究中治疗69例R/R MZL，24个月ORR 49.1%，CR 15.9%，PFS 50.5%。该药报告的免疫相关毒性发生率最低，因此获FDA批准上市，但2022年6月由于在慢性淋巴细胞白血病中的安全考虑，批准又被撤回。Parsacliisib也是选择性PI3Kδ抑制剂，CITADEL-204研究中治疗100例R/R MZL，初步结果显示疗效良好（ORR 58%，中位PFS 16.5个月），毒性可接受。然而在第一代PI3Ki idelalisib和duvelisib从美国撤市后，2022年初parsaclisib也从FDA撤回了上市申请。
3期COASTAL研究正在评估选择性PI3Kδ抑制剂zandelisib治疗R/R MZL，zandelisib采用的是间歇给药。
来那度胺+利妥昔单抗（R2）对于R/R MZL是有效的联合治疗，3期AUGMENT研究中ORR 65%，CR 29%，与利妥昔单抗单药相比，PFS改善（HR 0.46），但MZL患者数量较少，未达统计学差异。随后的3期MAGNIFY研究的初步结果证实了R2诱导治疗的良好结果。
ZUMA-5研究中，CAR-T细胞axicabtagene ciloleucel治疗24例R/R MZL（n=24），缓解率很高（ORR 83%，CR 63%），但中位PFS（17.3个月）差于滤泡淋巴瘤，毒性也较大（≥3级神经事件36%）。CAR-T对MZL的作用需要更多探索。
一项1期研究中，少量MZL患者接受了新型CD3/CD20双特异性抗体（mosunetuzumab、epcoritamab）治疗，MZL扩展队列的结果尚未成熟。
综上所述，根据已有研究和正在进行的研究，未来复发MZL的治疗将以无化疗治疗为主。
Michele Merli, Luca Arcaini. Phillips. Management of marginal zone lymphomas. Hematology Am Soc Hematol Educ Program. 2022;2022：676-687
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