表皮生长因子受体（EGFR）是中国非小细胞肺癌（NSCLC）患者最常见的驱动基因，在不吸烟的肺腺癌患者中，EGFR突变率可高达74.5%。一代/二代EGFR-酪氨酸激酶抑制剂（TKI）用于EGFR经典突变晚期NSCLC患者的一线治疗，可使患者的中位无进展生存期（PFS）提升至9.2-14.7个月，显著优于化疗，但获得性耐药在所难免。T790M突变是一/二代TKI最常见耐药机制，三代EGFR-TKI可有效抑制EGFR T790M突变，已成为一代/二代EGFR-TKI治疗进展后伴EGFR T790M突变患者的标准治疗。
目前国内已获批的三代EGFR-TKI包括奥希替尼、伏美替尼和阿美替尼，赛美纳® (甲磺酸贝福替尼)是一种新型的国产三代EGFR-TKI，能够同时结合EGFR敏感突变和T790M突变，有望为患者提供新的有效的治疗选择。本期“BECOMES 贝家之声”系列节目特邀请中国医学科学院肿瘤医院王志杰教授分享了全新的三代EGFR-TKI贝福替尼的临床证据。上海交通大学附属胸科医院陆舜教授对此进行精彩点评。
专家简介
中国医学科学院肿瘤医院内科
以通讯/第一作者（含共同）发表SCI论文30余篇，包括Lancet resp med、JCO、JAMA Oncol、PNAS、SciAdvs 、Cancer res、Clin Cancer res、JTO等杂志
入选国家“万人计划”青年拔尖人才、北京市科技新星。
《CSCO非小细胞肺癌诊疗指南》 执笔人
国家抗肿瘤药物临床应用监测委员会委员
国家肿瘤质控中心肺癌质控专家委员会委员
中国临床肿瘤学会（CSCO）理事
中国临床肿瘤学会（CSCO）非小细胞肺癌专家委员会常委
中国临床肿瘤学会（CSCO）青年专家委员会常委
中国抗癌协会肺癌专委会委员
中国抗癌协会肺癌专委会青委副主任委员
中华医学会肿瘤分会青委委员
中国人体健康科技促进会肿瘤化疗专委会副主任委员
中国老年保健协会肺癌专委会副主任委员
中国医药教育协会疑难肿瘤专委会常委
获得国家科技进步奖二等奖（第3位），教育部“高等学校科技进步奖”一等奖（第2位），中国抗癌协会科技奖一等奖（第4位），第八届树兰医学青年奖等。
美纳新生·赛赢未来
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结构优化 更优效能
贝福替尼是全新的、拥有完全自主知识产权的新分子实体化合物，在奥希替尼的基础上进行结构优化得到。在分子结构设计上，通过吲哚氮原子上引入三氟乙基基团，增加了与EGFR的亲和力；同时，“三氟乙基”比“甲基” 有更强的亲脂性，因而能更容易通过血脑屏障进入脑组织。此外N-三氟乙基在体内比甲基更稳定，可以阻止代谢产生AZ5104，降低腹泻等副作用。
安全耐受 剂量灵活
I期剂量递增及扩展研究XY-101研究探索了贝福替尼在既往接受一代或二代EGFR-TKI治疗后产生耐药并伴有EGFR-T790M突变阳性的晚期NSCLC患者中的疗效、安全性、耐受性及药代动力学特征。研究显示，贝福替尼25mg-150mg范围内，药物暴露量随剂量增加而成比例增加，每日25mg-150mg剂量下具有良好的耐受性，并且未达到最大耐受剂量。
最常见的治疗相关不良事件是血小板计数降低、心电图 QT 间期延长、贫血、皮疹、白细胞计数降低、高甘油三酯血症、高胆固醇、头痛、瘙痒、咳嗽和AST或ALT升高；大多数不良事件为1或2级。在50mg和100mg组中，客观缓解率（ORR）分别为33.3%和45.5%，疾病控制率（DCR）分别为86.7%和93.9%，中位PFS分别为8.3和9.6个月，100mg疗效优于50mg。因此贝福替尼推荐的II期剂量(RP2D)为100mg 每日口服给药。
II期关键性研究IBIO-102探索了贝福替尼在既往一代/二代EGFR TKI耐药后产生T790M突变的局部晚期或转移性NSCLC患者中疗效和安全性。共纳入290例受试者至75-100mg剂量组。75-100mg剂量组受试者先经贝福替尼75mg QD治疗21天作为导入期，并根据耐受情况灵活升至100mg QD或维持75mg QD剂量治疗。主要研究终点为独立评审委员会（IRC）评估的ORR。
超强耐力 持久保护
IBIO-102研究结果于2022年7月10日在国际著名肿瘤学期刊《胸部肿瘤学杂志》（Journal of Thoracic Oncology, JTO，影响因子20.121）在线发表。结果显示，贝福替尼具有可观的总体疗效，截至2021年8月15日，IRC评估的ITT人群ORR为67.6%，DCR为94.8%，其中升至100mg剂量患者ORR高于维持75mg剂量患者(71.2% vs 57.7%)。IRC评估的ITT人群中位PFS为16.6个月，其中升至100mg剂量患者中位PFS为17.9个月，创相同治疗情境下三代EGFR TKI治疗NSCLC最长PFS，为T790M突变患者带来长期PFS获益。
中位缓解持续时间（DOR）为18.0个月，OS数据尚未成熟。此外，贝福替尼各亚组均获得有效缓解，生存质量相对基线有所改善。
贝福替尼颅内疗效显著，105例基线有脑转移受试者中，中位iPFS尚未达到。其中，34例基线有脑转移靶病灶的患者IRC评估的iORR达到55.9%，iDCR为97.1%。
在安全性方面，绝大部分患者可耐受贝福替尼治疗，血小板减少、头痛、白细胞减少、贫血和皮疹是最常见的不良反应，大多为1级或2级。
优质选择 勇攀新高
贝福替尼对比埃克替尼一线治疗EGFR敏感突变NSCLC患者的Ⅲ期IBIO-103研究于2022年ESMO Asia会议上由上海交通大学附属胸科医院陆舜教授重磅公布。研究共纳入362名患者，按1:1随机化分组到贝福替尼组(n=182)或埃克替尼组（n=180）。纳入的患者在随机化后接受分配治疗，贝福替尼组患者采用75-100 mg剂量调整给药方案，每天1次，埃克替尼组患者给予每天3次的125 mg剂量。给药周期为21天，用药直至患者出现疾病进展，满足退出标准或研究终止标准。研究主要疗效终点为IRC评估的PFS。
在2022年7月30日数据截止时，贝福替尼组和埃克替尼组的中位随访时间分别为20.7个月和19.4个月，IRC评估的中位PFS分别为22.1个月（17.9-NE）和13.8个月（12.4-15.2）（HR 0.49; 95%CI 0.36-0.68; P＜0.0001）。与埃克替尼相比，贝福替尼将疾病进展或死亡的风险降低了51%。亚组分析显示不同临床病理特点的患者均可从贝福替尼中获益。
此外，贝福替尼展示出良好的入脑疗效，基线有脑转移的患者贝福替尼组中位PFS19.4个月，埃克替尼组为13.7个月（HR=0.48，P=0.0086）；基线无脑转移的患者，两组中位PFS分别为22.1个月和13.8个月（HR=0.49，P=0.0001）。
不同EGFR突变类型的患者均可从一线贝福替尼的治疗中获益。对于携带Ex19del的患者，贝福替尼组中位PFS未达到，埃克替尼组为13.8个月（HR=0.42，P＜0.0001）；对于携带21L858R突变的患者，两组中位PFS分别为17.9个月和12.4个月（HR=0.63，P=0.0883）。
次要疗效指标方面，贝福替尼组和埃克替尼组ORR分别为75.8%和78.3%，DCR分别为94.5%和98.3%。中位DOR分别为未达到和12.4个月，贝福替尼明显优于埃克替尼（P<0.0001）,中位OS两组均未达到。颅内中位PFS分别为24.9个月和15.2个月，颅内ORR分别为92.3%和55.6%。
安全性方面，贝福替尼一线治疗常见的不良反应主要包括血小板减少、头痛、肝酶升高、皮疹等，多为1-2级，整体安全可控。
无论从疗效、安全性以及可及性来看，贝福替尼在第三代EGFR-TKI中都具有优质表现，可成为中国T790M突变阳性或EGFR敏感突变阳性局部晚期或转移性NSCLC患者的有效治疗选择。
国家卫生健康突出贡献中青年专家
上海市领军人才
上海市优秀学术带头人
国家重点专项首席专家，享受国务院特殊津贴
上海交通大学附属胸科医院，上海市肺部肿瘤临床医学中心主任
上海交通大学医学院学术委员会委员
中国抗癌协会理事 肺癌专业委员会前任主任委员
中国临床肿瘤学会（CSCO）常务理事 ，希斯科基金会副理事长
DIA中国区顾问委员会副主席
上海市医学会肿瘤学会前任主任委员
中华医学会肿瘤学会常委，肺癌专家委员会主任委员
上海市医师协会肿瘤科分会副会长，专科规培组长
国际肺癌研究会（IASLC）出版委员会委员
美国临床肿瘤协会（ASCO)中国区代表
国际肺癌研究会官方杂志Journal of Thoracic Oncology，Lung Cancer副主编，The Oncologist杂志编委
上海市抗癌协会常务理事
中国医药生物技术协会精准医疗分会副主任委员
作为负责人主持科技部国家慢病重点专项，国际合作课题；国家新药创新重大专项，863重大课题子课题2项；国家自然基金重点项目和面上项目
中国抗癌协会科技奖一等奖
上海市医学科技奖一等奖
华夏医学科技奖二等奖
上海市科技进步一等奖
上海交通大学校长奖
2018年获得仁心医者·上海市杰出专科医师提名奖
2021获“药明康德生命化学研究奖”
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打破三代EGFR-TKI PFS记录，二线PFS长达16.6个月
贝福替尼作为一种新型三代EGFR-TKI，在治疗继发性EGFR T790M阳性突变患者的Ⅱ期IBIO-102研究中就显示出令人满意的疗效和安全性。IBIO-102研究结果表明，在75-100 mg QD剂量组中，由IRC评估的ITT人群中位PFS为16.6个月（95%CI 15.0-NE），其中剂量提升至100 mg QD的患者人群的中位PFS为17.9个月（95%CI 15.0-NE），创相同治疗情境下三代EGFR TKI治疗NSCLC最长PFS，为T790M突变患者带来长期PFS获益。
打破三代EGFR-TKI PFS记录，一线PFS长达22.1个月
2022年ESMO Asia公布的Ⅲ期IBIO-103研究结果令人振奋。由IRC评估的贝福替尼一线治疗中位PFS长达22.1个月，打造了三代EGFR TKI一线治疗史上最长PFS。本次研究完全在中国患者中开展，更加符合国内临床实践。本次研究结果势必会对中国患者有更大参考价值，给中国医生带来更有效的用药参考。
全新三代EGFR-TKI贝福替尼，剂量导入，更好耐受
在贝福替尼的II、III期研究中，我们都为患者设置了剂量导入期，主要是考虑到既往EGFR-TKI治疗时患者会出现不耐受的情况，导致剂量下降甚至终止用药，这是非常令人遗憾的。设置剂量导入期可以说是给患者提供了一个逐渐适应的过程，减少了患者的临床用药恐惧感，同时尽可能地减少了药物不良反应带来的二次打击。这些都可以让患者更好地耐受研究药物，从而获得更好的预后。
全新三代EGFR-TKI贝福替尼，疗效优越，安全可控
EGFR敏感突变在NSCLC患者中属于常见突变，因此EGFR-TKIs的临床需求也十分旺盛，目前已是“三代同堂”的局面。在选择药物时，我们要从疗效、安全性、可及性三个方面来全面衡量。疗效方面，贝福替尼带来了目前最长的PFS获益，无疑是令人振奋的。另外贝福替尼也具有优异的颅内疗效，可有效延长脑转移患者PFS，在长期生存的基础上给患者带来更好的生活质量。安全性方面，三代EGFR-TKI对野生型EGFR影响更小，AE发生率更低。多项临床研究已证实和一代EGFR-TKI相比，三代EGFR-TKIs治疗所导致的皮疹、腹泻、肝损伤等AE发生率更低，患者耐受性更优。可及性方面，贝福替尼作为国产药物，无疑更具优势，相比较进口药物，可以大幅度减轻患者经济负担。
全新三代EGFR-TKI贝福替尼，晚期治疗效果卓越，早期治疗未来可期
贝福替尼III期临床研究数据的公布，为中国EGFR敏感突变NSCLC患者一线治疗提供了更多的选择。无论整体疗效、颅内疗效、安全性和可及性方面，贝福替尼都有优质表现，在延长患者生存期的同时，也可以提高患者的生活质量，助力肺癌慢病化的发展。未来期待贝福替尼开展更多的临床研究，并累积真实世界数据，为中国患者提供更好的决策指导。同时也期待贝福替尼用于EGFR敏感突变阳性NSCLC患者术后辅助治疗的研究结果，为更多EGFR敏感突变NSCLC患者带来获益。
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