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【肿瘤黑科技对话】巴替瑞西普：有望填补PROC未被满足的临床需求

2022年12月28日

整理：研值圈

来源：研值圈

卵巢癌复发转移及后线治疗一直是临床难点问题，现有治疗手段难以获得良好的治疗效果。巴替瑞西普（Batiraxcept，3D229）是一种靶向参与调控肿瘤细胞迁移/转移的AXL/GAS6通路的新型药物。在上市前的临床研究中，铂耐药性卵巢癌对巴替瑞西普产生了良好的治疗应答，已被FDA和欧盟分别授予治疗PROC的Fast-track designation和孤儿药称号。

本次【肿瘤黑科技对话】邀请复旦大学肿瘤医院的吴小华教授和思路迪医药临床研究部高级总监秦岚博士对卵巢癌及巴替瑞西普的上市前研究工作进行分享与讨论。

巴替瑞西普：高亲和力和特异性的AXL抑制剂

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思路迪医药秦岚博士

巴替瑞西普的作用靶点/通路

生长停滞特异性蛋白6（GAS6）：GAS6是一种生长因子，通过与TAM家族受体（AXL、Tyro3和Mer）相互作用调节细胞代谢、凋亡等，其下游信号通路包括JAK/STAT、Ras/MEK/Erk1/2和PI3K/Akt；
AS6过表达有利于肿瘤生长：GAS6对肿瘤细胞的免疫逃逸、生存、增殖、耐药、血管新生、上皮细胞间充质转化、迁移和侵袭等均有促进作用，其过表达环境有利于肿瘤细胞生长；
AXL在多瘤种中高表达：GAS6的受体AXL在卵巢癌、胰腺癌、尿路上皮癌、肾癌和乳腺癌中的表达≥70%，在膀胱癌和肺癌中也达到了18%至45%以上；
GAS6是AXL的唯一配体：两者互相作用形成的GAS6/AXL信号通路是细胞迁移/侵袭的关键驱动因素，与肿瘤复发转移及耐药/纤维化的不良预后相关。总体而言，GAS6、AXL过表达与肿瘤患者预后不佳及生存期缩短均存在相关性；

巴替瑞西普的靶点优势

高亲和力结合GAS6：巴替瑞西普（Batiraxcept，AVB500，3D229）是工程化改造的AXL-Fc融合蛋白，与GAS6的亲和力约为野生型AXL的200倍。临床前研究显示，药物的抗肿瘤活性与GAS6结合的亲和力之间存在相关性；
高稳定结合GAS6：Fc结构改造使巴替瑞西普的半衰期延长，因此药物与GAS6的特异性结合持久且稳定，能持续、有效抑制GAS6/AXL通路的激活；
安全性时间风险低：虽然GAS6是肿瘤细胞的生存开关，但在正常组织中并非是必不可少的生长因子，因此靶向GAS6的药物的具有潜在副作用风险较小的优势。巴替瑞西普在临床前研究中已显示出良好的安全性和PK特征。

巴替瑞西普的临床应用场景

靶向转移性肿瘤细胞：临床前研究显示，巴替瑞西普单药在转移性肿瘤细胞具有良好的药物活性；
克服肿瘤细胞耐药：常见的肿瘤治疗手段会影响到巴替瑞西普作用靶点的表达，如化疗、靶向药物和肿瘤免疫治疗等均可增加GAS6/AXL的表达/活性，潜在增加肿瘤细胞的转移能力和耐药风险。

巴替瑞西普治疗铂类耐药卵巢癌（PROC）的临床研究

Ib期研究（VB500-OC-002 Ib）：研究纳入1-2线经治的PROC患者，巴替瑞西普联合紫杉醇（PAC）临床获益明显。疗效评价中，全队列CR10.5%、PR26.3%，总ORR达36.8%。患者整体耐受良好，未出现剂量限制毒性事件或非预期中的安全性事件。目前，FDA已授予巴替瑞西普治疗PROC的Fast-track designation，欧盟已授予孤儿药称号；
III期研究（NCT04729608）：研究将PROC患者分为治疗组和安慰剂组，分别予巴替瑞西普+紫杉醇及安慰剂+紫杉醇治疗。研究的主要终点包括未使用贝伐珠单抗队列和全队列的PFS。研究正在进行之中，预计2023年底递交生物制品许可申请（BLA）。

巴替瑞西普在其他肿瘤中的应用

透明细胞肾细胞癌（ccRCC）：针对VEGF TKI+肿瘤免疫治疗治疗进展的ccRCC，FDA已授予巴替瑞西普Fast-track designation。ccRCC的1b/2研究正在开展中；
胰腺导管腺癌（PDAC）：PDAC的P1b研究正在进行之中。

互动讨论

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特邀嘉宾：吴小华教授

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企业嘉宾：秦岚博士

讨论话题一：我国卵巢癌的发病现状和治疗困境

患者基数大：WHO发布的Globocan 2020中国癌症统计数据显示，我国每年有55342例新诊断卵巢癌患者、37519例卵巢癌死亡患者。我国卵巢癌患者28.6%携带有gBRCA1/2基因突变，突变率并不低于西方国家；
卵巢癌的70%魔咒：确诊时，70%以上患者已处于晚期；3年内，70%以上癌患者会经历复发；5年内，70%以上患者死亡；
后线治疗有限：复发后可选择的治疗方案有限。手术+化疗/靶向治疗是主要治疗手段，而过去7年中，FDA批准的卵巢癌新药实际只有三类：抗血管生成单克隆抗体、PARPi和免疫检查点抑制剂。但不同疾病阶段面对的主要矛盾不同，临床亟需更丰富的治疗策略。

讨论话题二：卵巢癌治疗中的关键事件

彻底切除病灶：R0级别手术，即肿瘤细胞减灭术后无肉眼残留病灶，能提高患者PFS和OS，也是后续药物治疗的基础；
药物初治规范：药物初治的缓解率高达70%以上，需提高初治的规范化和完整性；
合理后线治疗：无铂类药治疗时长，即末次铂类治疗至复发的时间是影响复发性卵巢癌生存预后的主要因素，需合理选择治疗方案，提高临床疗效。

讨论话题三：卵巢癌的慢病化管理

综合考量、选择策略：肿瘤复发对患者自身及家庭均造成沉重打击，除考虑延长生存期，治疗也需兼顾生存质量和经济能力；
医患配合、长期监测：定期、持续的肿瘤标记物及影像学监测是卵巢癌系统化管理的必要条件，医患间的充分信任和紧密配合有助于卵巢癌的慢病化管理。

讨论话题四：卵巢癌的新药开发策略

基于患者特征，研发原创新药：国家卫健委在2022版“卵巢癌诊疗指南”中指出：建议主管医生给予合理的个体化治疗，鼓励参加临床试验。我国有大量多线复发卵巢癌患者，这对于卵巢癌后线新药的研发是非常宝贵的临床资源；
多机制、多途径创新探索：靶向肿瘤微环境药物ADC类药物和靶向细胞周期调控和DNA损伤修复的新药的研发正在积极的开展之中；克服PARPi耐药和PARPi联合其他药物增效抗瘤也是临床思路之一。另外，新靶点/通路如GAS6/AXL途径对卵巢癌的生物学作用值得关注，靶向该通路的药物如巴替瑞西普临床研究结果非常值得期待。

讨论话题五：巴替瑞西普临床研究的设计思路和创新亮点

我国参与的全球性研究：巴替瑞西普的III期研究在美国、欧洲、中国竞争入组，我国由复旦大学肿瘤医院牵头，共10余家中心参与，目前已完成10例入组；
针对卵巢癌难题PROC：研究入组铂耐药性晚期复发卵巢癌患者，既往均接受过1-4种治疗，也包括贝伐珠单抗经治患者。在先前巴替瑞西普+紫杉醇治疗PROC的Ib期研究中，全队列和未使用过贝伐单抗队列的ORR分别为36.8%和50%，mPFS达7.5个月，结果远好于历史数据。

总结

PROC是妇科肿瘤中的难治疾病，迫切需要新的治疗办法。对于抗肿瘤药物而言，GAS6是一个极具前景的新靶点，巴替瑞西普的研发具有非常重大的临床意义和价值，有望填补PROC未被满足的临床需求，为更多卵巢癌患者带来生存及临床获益。

责任编辑：肿瘤资讯-Elva
排版编辑：pby

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