肺癌是我国发病率和死亡率最高的肿瘤之一，非小细胞肺癌（NSCLC）则是肺癌的主要病理类型，占85%左右。在所有NSCLC患者中，约30%初诊时为可切除的早中期NSCLC。尽管 NSCLC患者接受了肿瘤完全切除术，但仍都存在肿瘤复发转移的危险。术后辅助治疗是进一步减少患者复发、延长生存的重要手段。
本期“Becomes 贝家之声”系列节目特邀请北京协和医院梁乃新教授回顾从传统的术后辅助化疗到辅助靶向治疗在早期NSCLC中的探索历程，介绍埃克替尼在NSCLC术后辅助治疗中的重要价值，为EGFR突变NSCLC患者的辅助治疗提供了更精准的治疗选择。中山大学肿瘤防治中心王思愚教授、河北医科大学第四医院刘俊峰教授和天津肿瘤医院尤健教授对此进行精彩点评。
专家简介
北京协和医院胸外科
中国医师协会 胸外科分会青年委员会 委员
中华医学会胸心血管外科分会 青年委员
北京医学会胸外科学分会 青年委员会 副主任委员
中国抗癌协会肿瘤标志专业委员会CTC技术专家委员会 常委
中国医疗保健国际交流促进会 胸外科分会 转化医学学组 副组长
北京肿瘤学会 肺癌委员会 委员
北京医学会转化医学委员为 委员
北京医学会检验学会 循环肿瘤细胞分会委员
北京医学奖励基金会 肺癌学组 副秘书长 外科分会 副组长
北京抗癌协会 食管癌专业委员会 委员
北京肿瘤学会 肺癌专业委员会 委员
北京健康促进会 副会长
中关村卓益慢病治疗与管理研究中心 （中科院） 理事
国际胸腺肿瘤组织（ITMIG）中国大陆地区长期会员
欧美同学会转化医学分会 委员
国家医学考试中心 执业医师考试特聘出题/审题专家
北京协和医院 临床博士后项目 核心组成员
北京协和医院教育委员会 委员
北京协和医院国家医学虚拟仿真培训中心 核心组成员
中国标准化病人教学指导委员会（CSPC） 副主任委员
NEJM医学前沿 特约编辑
ANN THORACIC SURGERY 中文版 特约编委
转化医学杂志 青年编委
Journal of Cancer Research and Therapeutics 编委
凯助一臂之力
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I期NSCLC生存获益仍有待提高，术后辅助治疗势在必行
随着诊断技术不断发展，早期 NSCLC 的检出率不断升高。流行病学研究显示，无论是国内还是国外，I期NSCLC人群占比逐年升高。外科手术是目前治疗Ⅰ期 NSCLC最有效的方法。然而，即使在完全切除后，仍有10%-27%的NSCLC患者在术后5年内死亡，Ⅰ期 NSCLC患者的生存获益仍有待提高。
肺癌高危因素降低了I期NSCLC的生存期（OS）。研究显示，I期合并病理/分子高危因素的NSCLC患者预后更差，并且患者合并高危因素越多，预后越差。因此需要在术后进行辅助治疗，以进一步提高患者的长期生存。目前对于术后临床分期Ⅱ期和Ⅲ期的NSCLC患者进行术后辅助治疗已成为共识，但对于I期NSCLC手术切除后是否需要辅助
治疗仍有争议。
术后辅助化疗获益有限，埃克替尼辅助靶向治疗破局
辅助化疗是应用最为广泛的辅助治疗手段。2008年，LACE荟萃分析的研究成果奠定了术后辅助化疗在肺癌治疗领域的历史地位。LACE荟萃分析纳入5项研究共计4584例患者，结果显示 5年OS率绝对值提高5.4%，明确了辅助含铂化疗在完全切除NSCLC患者中的疗效和安全性，但这一结果远远满足不了NSCLC患者的治疗需求。研究发现，I期含高危因素人群术后辅助化疗获益有限，而EGFR阳性高危患者未从辅助化疗中获益，并且化疗严重降低了I期NSCLC患者的生活质量。因此术后辅助治疗开启其他治疗模式的探索。
既往靶向治疗的研究主要聚焦于晚期 NSCLC 患者，但近年来陆续有研究发现针对 EGFR 突变的靶向治疗在早中期 NSCLC患者肿瘤完全切除术后的辅助治疗中同样具有重要作用。EVIDENCE和ADAURA两大研究改变了II-IIIA期EGFR突变阳性NSCLC辅助治疗的临床实践。
EVIDENCE研究是埃克替尼对比标准辅助化疗用于II~IIIA期伴EGFR敏感突变NSCLC术后辅助治疗的多中心、随机、开放、III期临床研究，是国内首个非小细胞肺癌术后辅助治疗领域的注册临床研究。由同济大学附属上海市肺科医院周彩存教授和广州医科大学附属第一医院何建行教授共同开展，全国共29家中心参与。结果显示，埃克替尼用于EGFR敏感突变的NSCLC患者术后辅助治疗的疗效明显优于标准辅助化疗，术后辅助靶向治疗显著延长了患者无病生存期（DFS），且安全性更优。2021年，埃克替尼获批术后辅助适应症，成为全球第一个获批术后辅助适应症一代 EGFR-TKI。同年，埃克替尼国谈成功，成为中国唯一一个术后辅助医保报销的 EGFR-TKI，填补了医保目录内NSCLC术后辅助治疗口服靶向药物的空白。
辅助靶向治疗战线前移，IB期含高危因素患者同样获益
埃克替尼术后辅助疗效已被证实，但仍有问题等待我们探索。ADAURA亚组分析提示IB期患者可从奥希替尼辅助治疗中获益，那么埃克替尼在Ⅱ~ⅢA期肺癌辅助靶向治疗中的成功经验和模式能否在ⅠB期患者身上得到复制?中山大学肿瘤防治中心王思愚教授发起的II期CORIN研究对此进行了探索。
研究共入组128例IB期EGFR突变NSCLC患者，分为埃克替尼组（63例）和观察组（65例）。2022年ASCO会议上公布的数据显示，中位随访时间34.9个月，总共13个进展事件发生，埃克替尼组2例，观察组11例。埃克替尼对比观察组显著提高3年DFS率，分别是95.3% vs 86.7%（HR：0.20，95%Cl 0.04~0.89；P=0.018）。埃克替尼组整体DFS获益显著，亚组分析无显著性差异。安全性方面，埃克替尼耐受性良好，未出现预期外的不良反应。无治疗相关的死亡发生。
近日，CORIN研究全文重磅发表于柳叶刀子刊eClinicalMedicine杂志。中位随访时间为39.9个月，截止数据更新，共出现16例疾病复发事件，埃克替尼组3例，观察组13例。埃克替尼相比观察组：3年DFS 率显著更高（96.1% vs 84.0%，P=0.041），DFS显著更长（HR: 0.23; 95% CI, 0.07-0.81; P =0.013）。
相对2022 ASCO报道的研究结果，本次发布的CORIN研究按照第八版TNM分期重新评定了IB期分期，仅5例被重新分期为IIA期(T2bN0)，123例依然为IB期。结果显示，① 3年DFS率结果相似：埃克替尼组第七版 vs 第八版分别为96.1%（95% CI, 91.3–99.9）vs 95.9%（95% CI, 90.9–99.9），观察组第七版 vs 第八版分别为84.0%（95% CI, 75.1–92.9）vs 83.0%（95% CI, 73.7–92.4）。② HR值相似：第七版HR为0.23（95% CI, 0.07–0.81），复发风险显著降低77%；第八版HR为0.25（95% CI, 0.07–0.87），复发风险显著降低75%。
CORIN研究两组中位DFS虽然均未达到，但整体数据证明埃克替尼具有阳性结果。主要研究终点3年DFS率，埃克替尼组显著更高（96.1% vs 84.0%，P=0.041）。经第8版TNM重新分期后，仍有123例患者为IB期，仅5例患者重新评定为IIA期（T2bN0）；且无论3年DFS率还是DFS，结果均相似。CORIN研究首次前瞻性证明了IB期EGFR突变阳性NSCLC患者R0切除后接受埃克替尼辅助治疗，相对于观察，可显著提高患者的3年DFS率，同时安全性和耐受性可接受。
I期EGFR突变高危NSCLC患者能否从辅助靶向治疗中获益？天津肿瘤医院尤健教授团队开展的一项回顾性分析显示，IB期具有高危因素的患者5年DFS率达到86.6%，5年OS率为97.6%，证实埃克替尼辅助治疗可使IB期具有高危因素的人群获益。
探索最佳辅助治疗时长，夯实埃克替尼辅助治疗证据
针对辅助靶向治疗的最佳用药时长目前尚未有明确答案。由北京大学肿瘤医院杨跃教授发起的ICOMPARE研究是一项多中心、随机开放标签前瞻性II期临床研究，旨在对比EGFR阳性II-IIIA期NSCLC患者不同术后辅助靶向治疗时长的疗效与安全性。结果显示，治疗一年组与两年组的中位DFS、6年生存率和TRAE率分别为32.89个月vs 48.92个月、51.3% vs 74.6%和75% vs 67%。研究表明，II-IIIA期肺癌患者使用埃克替尼进行术后辅助靶向治疗时，两年治疗组的DFS显著优于一年治疗组、中位生存期有延长趋势且未见毒性增加。
此外，术后复发不影响复用埃克替尼的疗效。32例患者复发后再次口服埃克替尼治疗，30例可评估疗效的患者，其ORR为66.7%。一项埃克替尼辅助治疗3年的研究正在进行中(ICWIP，NCT02125240)，希望为埃克替尼辅助治疗的最佳时长提供更有价值的信息。
埃克替尼疗效和安全性兼备，为早期NSCLC患者保驾护航
抗肿瘤药物的安全性是临床医生和患者关注的重点。埃克替尼安全性及依从性高，一项纳入9个EGFR-TKI术后辅助治疗的META分析显示，与化疗相比，奥希替尼+化疗更容易导致≥3级AEs（transOR：0.61；95%CI：0.4–0.92）；相反，与化疗相比，埃克替尼引起≥3级AEs的可能性较小(trans OR：13.17；95%CI：7.29-25 0.03）。在所有EGFR-TKI术后辅助治疗的研究中，埃克替尼单药安全性在辅助治疗排名第一。埃克替尼最不可能引起≥3级（90.4%）或任何级别（82.5%）AE。
EVIDENCE研究中埃克替尼≥3级AE发生率为4.5%，ADAURA研究中奥希替尼≥3级AE发生率为20%。ADAURA研究中24%的患者因AE中断治疗，而在EVIDENCE研究中埃克替尼仅2.9%。此外ADAURA研究中奥希替尼组中10例患者（3%）报告间质性肺病，EVIDENCE研究中无间质性肺炎或治疗引起的死亡事件发生。
CORIN研究确证了埃克替尼辅助治疗能够显著改善IB期EGFR突变NSCLC患者术后的3年DFS，且根据第8版TNM分期系统调整患者分层后，CORIN研究所获得的获益结果仍然与此前一致。同时埃克替尼还具有良好的安全性与耐受性，CORIN研究中埃克替尼组仅4例患者(6.3%)报告了3级或更高级别的不良事件，未发生药物引发的间质性肺病或与治疗相关的死亡。
广州中山大学附属肿瘤医院胸科副教授
中国抗癌学会肺癌专业委员会委员兼秘书长
中国抗癌学会临床肿瘤协作协会执行委员 ,《中国肺癌杂志》、《循证医学》编委
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王思愚教授：IB期NSCLC患者能否从辅助化疗中获益目前仍存在一定的争议。ADAURA研究显示，IB期EGFR突变阳性患者可从EGFR-TKI辅助治疗中获益。作为埃克替尼六大术后辅助治疗研究之一，CORIN研究结果的出炉，证实了埃克替尼在R0切除的IB期EGFR阳性NSCLC辅助治疗中的价值，无论是否具有高危因素，为IB期EGFR阳性NSCLC患者的术后辅助治疗带来了新的选择。同时术后一年的埃克替尼辅助治疗具有良好的安全性和耐受性，不会影响患者的生活质量。此外我们根据第八版TNM分期重新评定了CORIN研究入组患者的IB期分期，仅5例患者被重新分期为IIA期，3年DFS率结果相似，HR值相似，为临床医生提供了更为准确的参考。随着随访时间的延长，未来DFS能否转化为OS获益，值得大家期待。
河北医科大学第四医院胸外科科主任
全国五一劳动奖章获得者国务院政府特殊津贴获得者
河北省突出贡献的中青年专家石家庄市劳动模范
国际食管疾病学会会员
中国抗癌协会食管癌专业委员会副主委，肺癌专业委员会委员兼外科学组副组长
中国医师协会胸外分会第1－3届常务委员，食管癌专家委员会副主任委员
中华医学会胸心血管外科学会委员
中国医师协会内镜分会委员
中国研究型医院学会胸外分会副主委
中国医学国际交流促进会胸外分会副主委
河北省医师协会胸外分会主任委员
河北省胸心血管外科分会候任主委
河北省抗癌协会肺癌专业委员会主任委员
食管癌专业委员会副主任委员
《中华外科杂志》编委《中华胸心血管外科杂志》编委
《中华实验外科杂志》编委《中国胸心血管外科临床杂志》编委
《实用癌症杂志》编委
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刘俊峰教授分享了埃克替尼辅助治疗IA2-IB期以及复发后的早期EGFR阳性NSCLC患者的真实世界分析，IA2-IB期患者的5年OS率可以达到94.4%，复发后的早期患者也具有明显获益。刘教授表示：埃克替尼上市十一年来取得了巨大的成功，在NSCLC围手术领域全面布局，取得了诸多佳绩，为早期NSCLC患者带来了更多治愈可能。
天津抗癌协会肿瘤微创外科专业委员会主任委员
天津市抗癌协会肺癌专业委员会委员
大中华胸腔镜外科学院委员
擅长高难度复杂肺癌，食管癌，贲门癌，纵隔肿瘤及气管肿瘤的外科手术和综合治疗，并熟练应用胸腔镜，纵隔镜等微创外科操作技术，十分擅长全胸腔镜肺癌根治术，率先开展无痛快速恢复胸外科手术
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尤健教授：部分早期 NSCLC 患者在肿瘤获得影像学完全缓解后仍会出现复发，可能是由于术后仍有极少量未被检测到的肿瘤细胞残存或肿瘤细胞来源分子异常，因而NSCLC术后辅助治疗具有重要作用。随着临床证据的积累，NSCLC术后辅助治疗逐步从化疗走向靶向治疗。对于具有高危因素的IB期NSCLC患者，尤健教授团队开展的埃克替尼辅助治疗临床研究显示，患者的PFS和OS均明显提高，并且埃克替尼长期应用安全性好，副反应小，可及性高，并且停药复发后再次口服埃克替尼敏感性高。因此埃克替尼是NSCLC术后辅助靶向治疗的优选。
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