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【中国之声】北肿詹启敏院士团队、王维虎教授团队共同研究结果发布:肠道微生物影响直肠癌新辅助放化疗疗效

2022年12月26日
来源:中国医学论坛报今日肿瘤 

肿瘤学领域国际著名杂志《癌细胞》(Cancer Cell,影响因子38.585分)于2022年12月22日在线发表了由北京大学肿瘤医院詹启敏院士团队与放疗科王维虎教授团队合作开展的肠道微生物影响直肠癌新辅助放化疗疗效的前沿研究成果(图1),北京大学肿瘤医院滕花景、王嫣和隋鑫为该论文的共同第一作者。


此项研究从宿主-菌群相互作用角度,揭示了肠道微生物介导的核苷酸合成能通过促进受损DNA的修复、降低局部晚期直肠癌新辅助放化疗的疗效(图2)。

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图1  肠道微生物介导的核苷酸合成降低直肠癌新辅助放化疗疗效

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图2 肠道微生物的代谢产物通过促进受损DNA的修复导致直肠癌新辅助放化疗抵抗

专家简介

詹启敏
教授

中国工程院院士、教授、博士生导师
北京大学博雅讲席教授
北京大学国际癌症研究院院长
北京大学健康医疗大数据国家研究院院长
教育部长江学者

国家杰出青年基金获得者
新世纪百千万人才工程国家级人选
国家自然科学基金委创新群体首席专家
国家973重大基础研究项目首席科学家
享受国务院政府特殊津贴

王维虎
主任医师

北京大学肿瘤医院 放疗科主任  

主编《中国原发性肝细胞癌放射治疗指南》 

主编《消化系统肿瘤放疗规范和靶区定义》 

主编《头颈部肿瘤放疗规范和靶区定义》 

主编《胸部肿瘤放疗规范和靶区定义》 

主编《放射治疗常规》 

发表论文100余篇 

主持省部级课题8项 

中国医师协会放射肿瘤治疗医师分会肝癌专业委员会  主任委员 

海峡两岸医药卫生交流协会肿瘤防治专家委员会 副主任委员  

北京医学会肿瘤放射治疗学分会  副主任委员 

北京医学会肿瘤放射治疗学分会 肝癌放疗学组组长 获中华医学科技二等奖和北京市科学技术三等奖

研究背景

新辅助放化疗联合全直肠系膜切除术已成为局部晚期直肠癌的标准治疗,但不同的局部晚期直肠癌患者对新辅助治疗的敏感性不同, 15%~27%的患者能达到病理完全缓解,但仍有20%~40%的患者肿瘤退缩不明显甚至对治疗完全无响应。

因此,解析局部晚期直肠癌患者对新辅助放化疗响应异质性的机制、精准筛选对新辅助治疗响应的局部晚期直肠癌患者已成为直肠癌治疗领域亟待解决的重要临床及科学问题。越来越多的证据显示,肠道微生物能通过诱发炎症和免疫反应影响结直肠癌的发生发展,其菌群组成也被报道能影响肿瘤细胞响应治疗的敏感性。然而,这些肠道菌群的改变如何影响直肠癌新辅助放化疗疗效及其内在的调节机制仍不清楚。

研究结果

研究团队首先纳入了126例在北京大学肿瘤医院放疗科接受新辅助放化疗的局部晚期直肠癌患者,收集了治疗前、中、后及疗效评估等不同阶段的353份粪便标本(图3)。通过16s rRNA扩增子测序,他们发现新辅助治疗后直肠癌患者肠道微生物的多样性显著降低,并且在放化疗后的直肠癌患者肠道微生物中发现了一个由有益菌驱动的“有益网络”,从肠道微生物的角度拓宽了人们对直肠癌治疗中放化疗作用的理解。

为了进一步确定肠道微生物变化与患者放化疗响应的关系,研究团队通过宏转录组和代谢组分析发现普通拟杆菌(Bacteroides vulgatus)和核苷酸生物合成通路在无响应组得到显著富集,且普通拟杆菌对非响应组显著升高的核苷酸生物合成发挥了主导作用。体外细胞实验证实核苷补充可减轻5-氟尿嘧啶或电离辐射对肿瘤细胞的损伤,进一步阻断外源性核苷摄取能够减弱核苷混合物对5-氟尿嘧啶或电离辐射的保护作用,从而抑制电离辐射后DNA双链损伤的修复。这证实了外源性核苷补充和核苷转运蛋白在肿瘤细胞“对抗”肿瘤治疗中发挥关键作用。体内动物实验证明核苷的补充能有效降低小鼠皮下移植瘤电离辐射后的DNA损伤,且普通拟杆菌介导的核苷酸生物合成有助于原位结直肠肿瘤抵抗5-氟尿嘧啶治疗的损伤。通过对直肠癌患者放疗后肿瘤组织的转录组进行基因富集分析,研究人员发现,参与DNA修复和核苷转运相关的基因在无响应肿瘤中表达增加,靶向代谢物分析结果显示放化疗后无响应的直肠癌患者的血浆和肿瘤组织中与核苷生物合成相关的代谢物水平增加。

研究团队进一步分析了735名患者的2205份血清样本,发现与响应者相比,在放化疗后无响应的直肠癌患者血清中尿酸水平升高,且血清尿酸水平与接受新辅助放化疗后局部晚期直肠癌患者的不良预后显著相关,提示血清尿酸水平是一个潜在的可用于评估直肠癌患者放化疗预后的标志物。

3.png图3 研究设计及流程

小结

本研究发现普通拟杆菌介导的核苷酸合成能通过促进肿瘤细胞的DNA修复,从而影响局部晚期直肠癌新辅助治疗的疗效,揭示了肠道微生物影响直肠癌新辅助治疗疗效的机制,证实了在肿瘤治疗过程中研究肿瘤细胞和肠道微生物交互作用的重要性。

责任编辑:肿瘤资讯-Bree
排版编辑:肿瘤资讯-Bree
               
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