2022年第64届美国血液学年会（ASH）于12月10日至13日在美国路易斯安那州新奥尔良以线上+线下结合的会议形式举行，会议由美国血液学会（ASH）主办，是全球血液学领域最大最全面的涵盖恶性与非恶性血液病学的国际盛会，每年都会吸引来自全球100多个国家的25000余名血液学家和其他相关医疗保健专业人士参会一起分享探讨有关血液学的创新理念，报告最新的科学和临床研究成果。
Paula Rodriguez Otero教授是西班牙纳瓦拉大学诊所血液学和血液病治疗专家，临床试验中心部门的医疗协调员，参与肿瘤血液学领域20多项临床试验的副研究员，在多个转化研究项目中担任合作者，重点研究淋巴细胞白血病的分子生物学和治疗，以及异基因移植的并发症，重点研究移植物抗宿主病。是纳瓦拉大学的临床副教授，教授临床前和血液学研讨会的科目。担任纳瓦拉大学
医学院免疫肿瘤学专家学位的副主任。
在本次ASH年会上，Rodriguez Otero教授就多发性骨髓瘤的细胞治疗发表演讲，详细分析了相关研究的最新进展，对多发性骨髓瘤细胞治疗的“现在”与“未来”进行了解读。
MM细胞治疗的“过去”
Rodriguez教授指出，在过去的十年里，随着蛋白酶体抑制剂（PI）、免疫辅助药物、抗CD38单克隆抗体的发展，多发性骨髓瘤（MM）患者的生存有了明显改善，但实现长期的疾病控制并最终治愈仍难以实现，对复发难治患者的预后仍不乐观。
在三类暴露患者的前瞻性观察研究中，患者接受过92种独立的治疗方案，64.5%的患者接受过3药联合治疗，最常使用的药物是皮质醇激素（88.7%）、PI（53.6%，其中卡非佐米占25.4%）、免疫调节剂（IMiDs，47.2%）及烷化剂（43.1%），入组的248例患者中，73.8%为三类耐药患者，总体反应率（ORR）仅为29.8%，中位无进展生存期（mPFS）不到5个月，总生存率（OS）仅为12.4个月，因此，迫切需要具有不同机制作用的新型药物克服三类暴露复发难治性多发性骨髓瘤（RRMM）患者的多重耐药。
MM细胞治疗的“现在”
T细胞定向疗法，包括双特异性抗体和嵌合抗原受体（CAR）T细胞疗法的出现，给RRMM患者带来了曙光。B细胞成熟抗原（BCMA）已被证实是MM的重要靶位，而BCMA定向的CAR-T细胞在晚期RRMM人群中显示出前所未有的疗效及反应期的延长。目前，两种不同的BCMA定向的CAR-T细胞产品已获批用于三类暴露的RRMM患者的治疗，即Ciltacabtagene-autoleucel（Cilta-cel，Carvykti）和Idecabtagene-vicleucel（Ide-cel，Abecma）。 
Ide-cel的临床研究——KarMMa II期单臂临床试验及其进展
Ide-cel是第一个根据KarMMa关键性II期单臂临床研究数据获得批准的二代BCMA定向CAR T细胞产品，该研究入组的患者为既往接受过至少3线以上治疗，包括PI，IMiDs及抗CD38单抗等用药，ide-cel制造期间，予患者桥接治疗（至少在淋巴细胞清除术前14天以上），于d-5天至d-3天给予标准FC方案（氟达拉滨 30mg/kg + 环磷酰胺 300mg/kg）化疗行淋巴细胞清除术，d0天单次输注CAR T细胞，1个月后对治疗反应作第1次评估。该研究测试了三种不同剂量的CAR T细胞队列，即150*106 CAR T细胞组/300*106 CAR T细胞组及450*106 CAR T细胞组，最大剂量为450*106 个CAR T细胞。该研究的主要终点为ORR，次要终点为完全反应率（CRR，关键次要终点），安全性，DOR，PFS，OS，药代动力学（PK），微小残留病（MRD），生活质量（QOL），卫生经济学和成功研究（HEOR）等，探索：免疫原性，BCMA的表达与丢失，细胞因子，T细胞免疫表型、骨髓基因表达（GEP in BM）等。
该研究中，共有 128 名患者接受了Ide-cel输注，中位年龄61岁，既往治疗线中位数为 6条，94%对抗CD38单抗耐药，84% 为三类难治性患者，88%的患者接受了桥接治疗，仅4%有反应。
研究结果显示，目标剂量（450*106 CAR T细胞）水平的ORR为 82%，其中 39% 的患者达到CRR或更好。所有剂量组细胞治疗患者的mPFS为8.8个月，在目标剂量水平下治疗的患者的mPFS更长，为12个月，CR为20.2个月，反应深度更佳，持续时间更长，所有剂量组idel-cel治疗的患者中位OS为24.8个月。
Cilta-cel的临床研究——CARTITUDE-1 II期临床试验及其进展
Cilta-cel是第二种BCMA定向CAR-T细胞产品，基于II期CARTITUDE-1临床试验的数据，该产品也获批用于治疗三类暴露的复发难治性MM。
同样的，该实验入组既往接受过超过3条治疗线以上的MM患者，中位给药剂量为：0.71*106 (0.51-0.95*106) CAR T细胞/kg。同样的，在细胞制备期间患者接受桥接治疗，需达OS，于d-5天至d-3天给予FC方案（氟达拉滨30mg/m2+环磷酰胺300mg/m2）预处理，并于d0天单剂量输注Cilta-cel，目标剂量为每公斤体重0.75*106个CAR阳性活T细胞，d1-100天对输注后的安全性、有效性、PK、PD、生物标记等进行评估。 
该试验入组了97 名RRMM患者，既往治疗线中位数为6，86.7%为三类暴露难治性患者，研究结果显示，ORR约为 98%，其中82.5%的患者实现了严格的CR，尚未达mPFS，中位随访时间为27.7个月，该随访期内患者PFS为55%，患者达到不完全反应，61例患者进行了MRD评估，91.8%达MRD阴性，27个月随访期内持续MRD阴性达 6 或 12 个月的患者超过半数（6个月：73%，12个月：78.8%）。
在安全性方面，中性粒细胞减少症是最常见的血液学不良事件（AE），通常为3-4级，持续存在于输注后的前一到两个月。95%输注Cilta-cel的患者出现了细胞因子释放综合征（CRS），中位发病时间为7天。96%输注目标剂量水平Ide-cel的患者出现了CRS，中位发病时间为1天，值得注意的是，在这两项研究中，大多数 CRS 事件都是1-2级。关于神经系统并发症，总体发生率较低，两项研究中均约为20%，其中免疫效应细胞相关神经毒性综合征（ICANS）是最常见的神经系统不良事件，在 CARTITUDE-1 试验中，5例患者出现运动和神经认知障碍，通常出现的中位时间为1个月，该5例患者中有4例为3-4级。两项研究中，病毒感染发生率均约为20%，在27个月的中位随访期内，输注cilta-cel产品的患者中，16例患者报告了20种继发性原发性恶性肿瘤，包括9例恶性血液肿瘤、6例骨髓增生异常综合征（MDS）、3例致命性急性髓系白血病（AML）及1例低级别B细胞淋巴瘤。
MM细胞治疗的“未来”——下一步该怎么走
BCMA-CAR T细胞治疗的患者选择
尽管两项临床研究均看到两种获批细胞治疗产品都实现了高度和深度的反应，但用BCMA定向CAR T细胞治疗的RRMM患者仍在继续复发，因此治疗手段仍有待进一步改进。
患者选择是决定CAR-T细胞治疗时要考虑的关键因素之一，特别是目前有了BCMA靶向CAR-T药物后，优化患者选择尤为重要。
与标危患者相比，上述两项研究在高危患者中观察到的治疗结果仍然较差。在输注ide-cel的KarMMa试验中，与没有高危因素的患者相比，有髓外累及、高危细胞遗传学异常（CAs）、R-ISS 3的患者显示出较低的CR率和较短的PFS。同样的，在CARTITUDE-1试验中，高危Cas、R-ISS 3和存在浆细胞瘤的患者2年PFS更低。
Rodriguez教授指出，这表明，即使在有如此强大的细胞疗法的时代，与标危患者相比，高风险人群的治疗效果仍不乐观。
此外，KarMMa试验分析了基线患者的特征以及细胞产品的特征，从而确定4个不同的患者群体，归属于第3组和第4组的患者具有更长的mPFS（11.7个月；14.5个月）以及更好的CRR（50%；61%），在这两组患者中可见，低肿瘤负荷、高绝对淋巴细胞计数（ALC）、高细胞产量、细胞产物中高CD3计数、高比例的CAR以及烷化剂治疗间隔期长（最好超过9个月），可获得更好的ide-cel细胞治疗效果。
维持患者在细胞产品制造期的病情稳定，选择适当的桥接治疗是至关重要的。治疗选择上应优先考虑既往没有用过的药物，然而BCMA靶向药物并非上选。
CARTITUDE-2试验C队列的最近证据显示，先前接受BCMA抗体药物偶联物（BCMA-ADC）和BCMA双特异性抗体（BCMA-BsAb）治疗的患者对cilta-cel的反应低于CARTITUDE-1试验（ORR：BCMA-ADC组为62%，BCMA-BsAb组为57%）。
尽管可用数据有限，但既往BCMA治疗可能会对BCMA-CAR T细胞治疗的结果产生负面影响。
BCMA-CAR T细胞治疗的细胞产品制备
· “血管到血管”的时间
在不同的试验中，由于细胞制造期间的并发症或疾病进展，接受细胞单采的患者中有10%-20%未能成功输注细胞产品。因此，正在开发缩短静脉到静脉时间的策略，如：快速制造CAR T细胞的平台或通用的现成的异基因CAR。
ALLO-715是一种异体BCMA靶向的CAR T细胞，其制造过程中敲除了T细胞受体α常数和CD52，以尽量减少移植物抗宿主疾病（GVHD）的风险，并使用抗CD52抗体深度耗竭T细胞，以提高CAR T细胞的植入率，由于同种异基因的性质，该细胞制剂可在不到7天内进行快速输注。
UNIVERSAL 1期研究在43名RRMM患者中使用递增剂量和不同的淋巴细胞耗竭方案对ALLO-715进行了评估。320*106 CAR T细胞+氟达拉滨+环磷酰胺+抗CD52抗体（ALLO-647）联合方案获得了最佳的临床结果。该研究队列中，24名患者接受了输注。 ORR为71%，中位DOR为8.3个月。潜在的免疫原性、疗效维持时间短以及有限的CAR T细胞扩增是使用异源CAR T细胞的主要挑战。
使用快速CAR制造平台制造的自体CAR T细胞是另一种缩短静脉到静脉时间的方法。T-PHE885是使用T-charge平台开发的一种自体BCMA靶向的CAR T细胞产品，不到2天就能完成CAR-T细胞的生产，进而尽快输注至患者体内，一项多中心1期临床研究显示，试验中接受治疗的 15 名患者ORR为 93%，CRR33%。
PHE885呈现可观的疗效和可控的安全性，具有干细胞样记忆T细胞表型，可能会改善CAR T细胞在MM中的表现。
需要考虑的另一个重要方面是，这种快速制造过程允许产品富含 ci 细胞，具有表型记忆，这可能会进一步提高这些各方在复发性骨髓瘤背景下的表现。
CAR T细胞的扩增与维持
BCMA-CAR-T细胞的扩增与持久性同样是治疗效果的保障和关键。 
不同CAR-T细胞产品在不同试验研究中，包括NCI、UPenn以及Ide-cel的数据均显示，治疗反应深度和DOR与CAR-T细胞扩增及持久性相关。
当前已获批准的动物源性构建体的免疫原性可能产生抗CAR抗体，从而影响CAR-T细胞功能的持久性。
KarMMa试验中，存在抗药物抗体（ADA）的患者在不断增加，从3个月的21%增加至12个月时的65%，尽管这些抗体似乎并不影响CAR的浓度或反应，但仅没有ADA的患者能够对CAR-T细胞再灌注做出反应。因此，人源化或使用完全人源化构建体可能是克服CAR-T治疗中免疫原性负面影响的一种方式。
Rodriguez教授称，在西班牙，他们的团队有构建ARI-002h的经验，为全人源型第二代 BCMA-CAR-T细胞，已在I期研究中进行了评估，30名患者接受了该细胞制剂的治疗，ORR为100%，60%的患者达到CR，试验中的mPFS为16个月。
在这项研究中加入了二次输注计划，实验数据显示，接受第二次输注的16名患者中有5 名患者的治疗反应得到提升，并见CAR-T细胞的适度扩增，表明使用完全人源化或人源化构建体确实可以克服动物源性构建体免疫原性相关的限制。
此外，BCMA-CAR-T细胞治疗效果受T细胞表型影响，无论是在CD19-CAR-T细胞治疗中还是在 BCMA-CAR-T细胞治疗中，更高水平的记忆T细胞表型可获得更好的临床结果。目前可通过PI3激酶抑制剂培养CAR-T细胞获得记忆T细胞的高水平表达。目前I期研究中使用细胞BV2121和PI3激酶共培养，最终产品称为BV2121-7。该研究结果显示，尽管ORR和 CRR与KarMMa研究中使用ide-cel细胞治疗几乎相同或相当，但DOR和CAR-T细胞的持久性在输注BV21217后得到了改善。
提高终产品中记忆T细胞比例的另一种策略是治疗早期疾病患者，此时记忆T细胞表型的丰度更高。目前在复发患者中应用BCMA-CAR-T细胞治疗已取得一些经验。在CARTITUDE-2 II期研究的A队列中，招募了既往接受过1-3条线治疗及来那度胺难治的患者，单次输注cilta-cel可诱导 100% 的ORR，其中90%的患者至少达到CR。mPFS尚未达到，15个月的PFS为70%。这些研究的随访时间仍然太短。
KarMMa 3试验已准备就绪，这是第一个比较Ide-cel和标准治疗方案的随机临床研究，该研究达到了其主要终点，表明PFS在统计学上有显着改善，Ide-cel有利于既往接受过2-4条治疗线及三类暴露的患者。
目前KarMMa 2研究中招募了自体干细胞移植后反应不佳的患者，细胞治疗的临床疗效可观，CRR为74%，两年PFS为83%。再次表明这些细胞疗法在早期疾病环境中使用时的潜力。
双重靶向/非BCMA制剂
靶向疗法的局限性在于肿瘤细胞之间可能存在异质抗原表达，或者在治疗后出现抗原丢失或下调，肿瘤细胞中抗原表达的异质性或下调可能会限制BCMA靶向疗法的疗效。
据报道，单细胞全基因组测序中单细胞拷贝数变异（scCNV）显示BCMA治疗后双等位基因丢失，CAR-T输注1个月后，应答患者的残余MM细胞显示BCMA表达减低，在4%的PD患者中观察到BCMA抗原的丢失。
尽管BCMA靶位丢失不是最常见的耐药机制，但替代靶位或双重靶向可能是改善CAR-T细胞治疗结果的一种方式。
FIH 1试验是首次在人体中使用双重靶向CD19-BCMA-CAR-T细胞治疗的研究，获得很高的ORR，达93.8%，接近60%的患者达CRR。然而，Rodriguez教授指出，现在说这些方法与单一靶向 CAR-T 相比是否更好还为时过早。 
其他靶位也在探索研究中，使用GPRC5d靶向CAR-T细胞治疗的1期临床试验中，17名患者接受了治疗，试验结果显示，在极度晚期的RRMM人群中ORR达71%，是非常好的结果了，17名受试者中有10名接受过BCMA治疗，其中8名为BCMA-CAR T治疗，接受GPRC5d-CAR-T细胞治疗后仍获得了深度反应且持久。
这些“有效”的药物是否推荐在BCMA-CAR-T细胞治疗之前使用，或更可能在BCMA- CAR-T失败的情况下使用，这是需要进一步探讨的问题。
Rodriguez教授总结道，BCMA定向CAR T细胞疗法在晚期三类暴露的RRMM患者中显示了可观的临床结果，该两种不同的CAR-T细胞产品也因此获批成为RRMM患者的治疗选择之一。
最佳和及时的患者选择对于 CAR T 细胞治疗结果至关重要，在“一次性”治疗的情况下，实现深度反应（CR和/或MRD阴性）是最重要的，并且与延长反应时间和PFS，实现长期的疾病控制有关。
新的模式正在开发中，试图克服目前 CAR-T 细胞疗法的一些局限性，旨在提高疗效，缩短静脉到静脉的时间并降低毒性。
在早期一线（包括一线治疗）中进一步使用 BCMA 定向 CAR-T 细胞治疗可能会改善疗效，并有望找到治愈 MM 患者的方法。
排版编辑：Luna
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