2022年第64届美国血液学年会（ASH）于12月10日至13日在美国路易斯安那州新奥尔良以线上+线下结合的会议形式举行，会议由美国血液学会（ASH）主办，是全球血液学领域最大最全面的涵盖恶性与非恶性血液病学的国际盛会，每年都会吸引来自全球100多个国家的25000余名血液学家和其他相关医疗保健专业人士参会一起分享探讨有关血液学的创新理念，报告最新的科学和临床研究成果。
Suzanne Trudel教授是加拿大多伦多大学医学副教授，玛格丽特公主医院血液科医师，在多发性骨髓瘤研究联盟（MMRC）担任验证核心主席，是项目审查和指导委员会的现任成员，也是加拿大骨髓瘤咨询委员会和加拿大国家癌症研究所临床试验组血液学相关科学小组委员会成员，是多个资助临床试验的首席研究员，包括NIH/癌症治疗评估计划（CTEP）赞助的MEK抑制剂trametinib用于复发性多发性骨髓瘤患者的研究。Suzanne Trudel教授的研究重点是多发性骨髓瘤的精准医学领域，包括分子靶点识别和验证，以及新型生物疗法的开发，获得第三届加拿大骨髓瘤研究基金和加拿大癌症协会研究所资助，其项目涉及骨髓瘤对MEK抑制剂的反应预测标志物和耐药机制的鉴定。
在本次ASH年会上，Suzanne Trudel教授就治疗多发性骨髓瘤的抗体和双特异性药物发表演讲，详细分析了相关研究的最新进展。
抗体工程时代：有效的效应治疗
Suzanne Trudel教授指出，抗体工程的创新为设计更好的生物抗体提供了机会，改进抗体特性的同时，最大限度的提高疗效，抗体药物结合物（EDCs）具有非免疫依赖机制的优势，通过向细胞传递细胞毒性载荷以直接杀死细胞，但也随之伴有特异性有效载荷相关毒性的风险。
双特异性抗体通过赋予抗体同时与肿瘤细胞上的抗原和免疫细胞上的抗原结合的能力以增强免疫细胞的效应作用，最常见的是T细胞的CD3抗原，通过诱导T细胞激活以诱导有效的肿瘤细胞裂解，但同时存在伴发细胞因子释放综合征的风险。
单克隆抗体在MM的应用及联合用药研究
三种单克隆抗体已被批准用于治疗多发性骨髓瘤（MM），daratumumab和isatuximab靶向CD38，二者在诱导补体依赖性细胞毒性作用、抑制CD38酶活性和直接诱导细胞凋亡的能力方面略有不同，其重点是可通过CD38与T细胞结合而诱导免疫调节作用。而elotuzumab则通过SLAMF7作用于骨髓瘤细胞即NK细胞上，可诱导NK细胞的活化。
多项MM及复发疾病的随机对照研究显示，联合抗CD38或Elotuzumab与其他免疫调节剂（IMiDs）或蛋白酶体抑制剂（PI）可见临床获益，目前这些药物作为主要药物并被纳入复发难治的治疗策略中，但现在的重点已经转移到确定什么是额外的好处，包括新诊断的骨髓瘤患者的单克隆抗体。但现在的关注点已向获益目标转移，包括新诊断的多发性骨髓瘤患者的单克隆抗体治疗。
抗CD38单抗在不符合移植条件的MM的应用
针对新诊断的不符合移植条件的MM患者，基于ALCYONE研究及MAIA研究，抗CD38单抗已被列入新的护理标准。ALCYONE III期临床研究联合daratumumab及VMP（硼替佐米+马法兰+泼尼松）方案对比单用VMP方案，该研究显示，D-VMP的中位无进展生存率（PFS）达36.4个月，明显优于单用VMP的19个月；MAIA III期临床研究对比daratumumab联合Rd（来那度胺+地塞米松）方案与单用Rd方案，5年未达到，但D-Rd超过Rd方案的34.4个月PFS。两项研究的总生存期（OS）均可见获益，结果显示ALCYONE危险比（Hazard ratio）为0.42，MAIA为0.53。
最近ELOQUENT 1研究的数据显示，在复发MM中，Rd方案联合elotuzumab并无获益。
抗CD38单抗在符合移植条件的MM的应用
在新诊断的符合移植条件的MM研究中使用微小残留病（MRD）作为终点来评估联合抗CD38单抗的效益，研究结果提示获益。在RVd（来那度胺+硼替佐米+地塞米松）、VTd（硼替佐米+沙利度胺+地塞米松）或KRd（卡非佐米+来那度胺+地塞米松）方案中加入抗CD38单抗，四项研究中持续产生可观的MRD阴性率，优于无CD38单抗的对照组，在比较Dara-VTd与VTd的CASSIOPEIA研究和比较Dara-RVd与RVd的GRIFFIN研究中都显示优越的PFS，目前含有抗CD38单抗的四联疗法成为欧洲和美国的诱导治疗的新标准。
目前CASSIOPEIA是唯一显示抗CD 38单抗在自体干细胞移植后维持治疗中获益的III期临床研究。VTd联合daratumumab的诱导和巩固治疗后进行了第二次随机分组，daratumumab维持治疗与单独观察相比，只有那些在诱导和巩固治疗期间没有接受Daratumumab的患者获益，而在诱导巩固治疗中接受Daratumumab的患者没有增加获益，表明相比持续治疗，反应深度可能是疗效的决定因素。daratumumab按照每8周一次，持续用药2年直至疾病进展（PD）进行管理。因此，与维持治疗的优选药物来那度胺相比，进一步评估抗CD38单抗与来那度胺联合用药将有助于进一步确立抗CD38单抗在维持治疗中的作用。
GMMG-HD6是一项四组对照的III期临床研究，包括Elotuzumab巩固诱导或诱导巩固和维持治疗中的应用，各研究亚组均未显示优于VRd诱导巩固+来那度胺维持治疗组的PFS，基于Elotuzumab的组合在复发患者中显示获益，但数据并不支持其在前期设置中使用。
抗体药物欧联物在MM中的应用
针对MM的抗体药物偶联物（ADCs）且已获得阶段性研究结果。I期试验中，靶点和有效载荷的结果令人失望，早期研究的失败是否是靶点造成的，数据表明靶位选择很关键。
II期临床研究结果显示，靶向B细胞成熟抗原（BCMA）的ADCs始终显示单一药物活性，确立了ADCs的发展和MM的治疗。
其他ADCs目前还在开发中，希望在不久的将来可以看到可观的研究成果。
Belantamab mafodotin在MM的应用与研究
Belantamab Mafodotin是第一个在MM中表现出单剂显著活性的ADC，是一种人源化的岩藻糖基化 IgG1 BCMA靶向ADC，与微管抑制剂Mafodotin（MMAF）结合，具有通过围观聚合诱导免疫非依赖性细胞死亡的多模式作用机制作用机制。它的FC受体也被岩藻糖基化，从而增强其募集和激活免疫细胞的能力，诱导抗体依赖的细胞介导的细胞毒性作用（ADCC）和抗体依赖性细胞吞噬作用（ADCP），临床前研究表明其可以诱导免疫原性细胞死亡（ICD）。
DREAM-2是一项研究belantamab mafodotin疗效及安全性的II期临床试验，受试者为预先接受过大量治疗的患者群体，该人群接受过中位数为7线的治疗，其中100%是三重难治性的，总反应率（OR）为32%，中位PFS短，仅为2.8月，但对于那些反应持久的患者，中位反应时间（mDOR）为11个月。意向治疗人群的中位总生存期（OS）为13.7个月。但我们看到，即使是达到最小反应或更佳反应的患者，也尚未达到中位OS。
Belantamab mafodotin最常见的不良事件是角膜病变，是在眼科检查中发现角膜毒性，72%的患者报告了这种情况，54%的患者视力下降。血小板减少是更常见的不良事件之一，在38%的患者中占36%，这些通常与毒性角膜病变、视力下降和血小板减少有关，在含有MMAF的ADC中得到一致证明。‘’
Dream-3研究是一项随机对照研究，比较了单药belantamab mafodotin与Pd（泊马度胺和地塞米松）方案治疗组，尽管Belantamab mafodotin组的PFS为11.2个月，较Pd的7个月长，但没有达到统计学意义。但与标准治疗药物的联合研究是确定的，此类药物应用于早期治疗线看起来很有希望。包括在dream-6研究中与Rd（来那度胺、地塞米松）或Vd（硼替佐米和地塞米松）的组合，在ALGONQUIN研究中与Pd（泊马度胺+地塞米松）的组合，以及在AMARC研究中与Kd（卡非佐米+地塞米松）的组合，所有这些都显示出可观的OR反应的深度。与其他联合地塞米松的三联疗法组合相比，Pd的组合非常有利，重要的是在这些研究中没有看到新的安全信号。belantamab mafodotin联合用药与标准线治疗的III期临床研究将有助于进一步了解该药物在复发难治性患者中的应用。
如前所述，角膜病可能是与belantamab mafodotin有关的最具挑战性的毒性之一，多项研究正在寻找较低的剂量和较长的给药间隔，以试图减轻这种毒性，降低、延长给药间隔，从每四周到每八周到每十二周，可以减少大约一半的三级角膜毒性。同样，在EVE2020的研究中，将belantamab mafodotin与Rd相结合，我们看到剂量从2.5mg/kg降至1.9mg/kg，再降至1.4mg/kg，进一步降低了三级角膜毒性的风险。然而相应的CR率也降低了。
双特异性抗体的开发与临床研究
AMG 420靶向浆细胞上的BCMA和T细胞上的CD3，重新定向靶向细胞后以诱导肿瘤溶解，是第一个在MM中显示出疗效的双特异性抗体，并证明了双特异性抗体在MM的发展。该抗体缺乏FC区，半衰期非常短，必须持续输注，这一点已经通过开发延长半衰期的AMG701得到了补救。有许多含F C的IgG类生物特异性抗体正在进行临床评估，如Elranatamab、REGN-5458、Teclistamab、CC-93269、TNB-383B、Cevostamab、Talquetamab等。
Teclistamab是首个获批用于治疗MM的双特异性药物，该药物针对骨髓瘤细胞上的BCMA和T细胞上的CD3，诱导细胞重新定向杀伤效应。该药的获批基于MajesTEC-1研究的数据，该研究以推荐的II期剂量（RP2D）1.5mg/kg每周皮下注射治疗165名患者，直至疾病进展。
受试者为接受过大量前期治疗的患者，其先前治疗的中位数为5线，100％为三线治疗暴露，近78％为三级难治性患者。研究结果显示，受试者ORR为63％，其中大多数是非常好的部分反应（VGPR）。中位PFS为11.3个月，中位DOR为18.4个月。
安全性方面，最常报告的不良事件是细胞因子释放综合征（CRS），占72%，主要为1-2级，中性粒细胞减少和神经毒性主要为低级和罕见。需注意的是感染方面的不良事件，可见近35%的患者经历了3级-4级的感染，其中12人因covid-19死亡。
总体反应的亚组分析表明，除了III期疾病、高肿瘤负荷和髓外受累的患者，大多数群体的反应是一致的。Magnestismm-3研究评估另一个 BCMA CD3 靶向的双特异性抗体elranatamab，在类似患者群体中观察结果一致。
Trudel教授对临床中正在评估的重要 BCMA 靶向双特异性药物的关键数据进行了总结，这些药物的给药方式可能影响药物反应的呈现，许多药物转向皮下制剂，给药时间每周到每3周不等。值得注意的是，这些研究中有许多包括80岁以上的老年患者，并且患者接受过大量前期治疗，之前接受过五到六线治疗，并且很大一部分患者是三级难治性患者，这些研究均显示出可观的ORR，范围从 61% - 88.9%，需要注意的是，以Alnuctamab为例，很少有患者接受 10mg剂量的治疗。大多数研究中，持久性反应尚未确立，但结果是令人鼓舞的。
安全性方面，常见不良事件与对双特异性抗体CRS、中性粒细胞减少和感染的预期一致，值得注意的是，治疗中可见相当多的高级别感染，需要真正为患者制定缓解策略以减少感染的风险。
GPRC5D已成为MM免疫治疗的重要的新靶点，其在正常组织中的表达主要局限于浆细胞和角化组织。Talquetamab是一种双特异性药物，可结合T细胞上的GPRC5D和CD3。
MonumenTAL1研究是第一个评估 talquetamab 安全性和有效性的临床试验，受试者为接受过大量前期治疗的患者群体，其中大约50%的患者之前接受过BCMA靶向治疗。
每周1次400ug/kg皮下注射，21天一个周期，和每2周一次800 mg/kg皮下注射，28天一个周期，治疗至疾病进展。对两剂 Talquetamab 进行了评估，这两个剂量队列的ORR分别为71%和84%，值得注意的是，之前接受过BCMA靶向治疗的患者中ORR为72 %。
安全性方面，总体来说，最常见的不良事件为CRS、皮肤相关事件及失语症。值得注意的是，该研究中可见靶向肿瘤的毒性体现在81%患者的皮肤及71%患者的指甲上。皮肤病学不良事件通过局部和/或系统的类固醇药物治疗，三级事件给药持续剂量进行管理。口腔的 AE 通过在症状出现时使用地塞米松漱口水进行管理。
FcRH5是MM免疫治疗策略或双特异性抗体的另一个新靶点。FcRH5仅在浆细胞和B细胞谱系中表达，但在MM中可检测到高表达。Cevostamab是一种双特异性抗体，靶向FcRH5及T细胞上的CD3。
Cevostamab I/II期临床研究首次对其安全性及有效性进行了评估，该研究招募了161名接受过大量前期治疗的患者，其中84.5%为三线难治患者，三分之一接受过BCMA靶向治疗，给予受试者20mg到198mg剂量不等的静脉注射用药，每3周一次，最多17个周期，中位研究时间为8.8个月。整个研究队列的ORR为45%，需要注意的是ORR 56.7%的队列中6名患者接受了132mg-198mg剂量的用药。
安全性与双特异性抗体一致，重要的是这种特殊的双特异性没有肿瘤外毒性的报道。
耐药机制：合理联合用药的基础
抗肿瘤药物的失败与各种耐药机制有关，包括肿瘤相关特征、T细胞特征和免疫抑制微环境。因此联合用药策略是具有科学依据的，例如利用抗CD38单抗以消除调节性T细胞即提高T细胞数量和活性。
DREAM-2单臂临床研究联合Daratumumab与Teclistamab用药，与Teclistamab单药策略研究的MajesTEC-1临床试验对比，初期数据显示联合用药获得更高ORR（为76.5%），单药研究ORR为63%，同时并未增加CRS或3级感染的风险。
TRIMM2研究联合Daratumumab与Talquetamab用药，与Talquetamab单药研究相比，ORR更高（Tal+Dara：80%； Tal：66%），安全性方面，未见CRS（Tal+Dara：76%； Tal：78%）增加，但3级感染17%，较单药研究的8%有上升。
新的研究数据的出现支持对T细胞重定向疗法和ADCs进行排序。Mouhieddine教授在去年ASH会议上汇报了双特异性抗体治疗失败后接受T细胞重定向治疗的患者获得了28.9个月的PFS。MagestisMM-1研究也显示，6名前期接受过BCMA治疗的患者接受双特异性药物elranatamab治疗后，有5名获得了治疗反应。
Trudel教授总结道，单克隆抗体和双特异性抗体现已成为MM重要的治疗选择，单克隆抗体在所有治疗线中均显示临床获益，数据支持抗CD38单抗作为不符合移植条件患者的标准治疗方案，同时也可作为自体干细胞移植患者移植前诱导治疗的一部分。
到目前为止，ADCs的优点是完全在门诊进行，没有CRS的风险。联合用药研究显示高ORR/≥VGPR，以及可观的PFS。
低剂量和延长给药时间的研究表明角膜毒性的严重程度降低，但具体的疗效有所减低。
在重度前期治疗的MM患者中，单药应用双特异性抗体可见明显获益，感染目前是双特异性药物的致命弱点。延长用药间隔时间或在最大反应后停止治疗是否会降低这种风险是值得探讨的问题。需要继续探索降低CRS风险的最佳方法以促进患者门诊给药。新研究数据支持这些药物的联合用药。需要将以前接触过/不适应的病人纳入临床试验，以指导未来的使用。
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