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在治疗手段百花齐放的今天，如何进行NETs治疗的排兵布阵？

2022年12月21日

整理：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

当前，神经内分泌肿瘤（NETs）已经越发的常见，而且，也已经有系列的治疗手段可用于晚期NETs的治疗，例如：手术、生长抑素类似物（SSAs）、mTOR抑制剂以及放射性配体疗法（RLT）等。然而，这些治疗手段究竟孰优孰劣以及这些治疗最佳的应用时机，尚不清楚，使得晚期NETs的临床诊疗也面临着诸多困境和挑战。为了解决该难题，【肿瘤资讯】特对近年来NETs的序贯治疗相关研究予以整理，以飨读者。

虽然，NETs属于罕见的具有高度异质性的肿瘤，但是，发病率却在呈现上升趋势，例如：在美国就有超过17万例的NETs患者，使得NETs成为第二大最常见的胃肠道起源的肿瘤^[1]。尽管，手术是局部NETs以及特定转移性NETs患者可选择治疗手段，但是，诸多患者在诊断时已经丧失手术机会或者已经发生转移，这使得他们只能接受药物治疗。由于SSAs具有令人欣喜的抗增殖作用、能改善类癌综合征，具有良好的疗效，成为了晚期NETs的一线标准治疗。NETs的二线治疗主要取决于患者的个体情况以及药物的安全性等。在此，我们特对美国Aman Chauhan研究团队^[1]和意大利Sara Pusceddu研究团队^[2]对于晚期NETs序贯治疗的探索进行整理，希望能够给我国NETs的临床诊疗以提示。

Aman Chauhan研究团队观点：NETs排兵布阵应该根据疾病相关因素和患者特征

Aman Chauhan研究团队通过Medline进行检索，聚焦于分化良好的晚期GEP-NETs、经典／非经典肺类癌以及分化较差的神经内分泌癌，纳入的Ⅲ期研究包括PROMID、CLARINET、SUNNET、RADIANT-2、RADIANT-3、RADIANT-4、NETTER-1以及SPINET研究，而纳入的Ⅱ期研究是ECOG E2211研究（图1）。这些研究证实了SSAs、靶向治疗以及放射性配体疗法（RLT）等治疗的有效性（图2），然而，关于治疗顺序的临床数据有限。

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图1: Aman Chauhan研究团队所纳入研究设计

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图2:NETs的新疗法

研究结论：当前，美国癌症综合网络（NCCN）和北美神经内分泌肿瘤学会晚期NETs指南建议使用SSAs作为NETs患者一线全身治疗，随后可以使用靶向治疗、177Lu-DOTATAE或化疗作为后线治疗。究竟选择何种二线治疗，取决于肿瘤类型、分级、生长抑素受体（SSTR）表达、分布以及肿瘤大小。最佳的后线治疗策略包括：给药顺序、周期数、联合疗效和转换治疗标准等，尚缺乏相应推荐。目前，可获得治疗顺序的临床数据也仅限于少数回顾性研究，这些都有待于在未来予以进一步的探索。当然，临床研究和真实世界的情况存在一定差距，如何将临床研究的结果转换为临床实践可借鉴的证据，成为现在NETs治疗的一大挑战，想要NETs患者得到有效安全的治疗，离不开不懈的宣教以及多学科的合作。

Sara Pusceddu团队研究：SSAs治疗进展后使用PRRT治疗相比化疗和靶向更能带来生存获益

既往研究显示肽受体介导的放射性核素治疗（PRRT）在晚期胃肠胰腺NETs治疗中有效，尤其是SSTR高表达的患者。因此，Sara pusceddu研究团队为了评估在接受SSAs治疗进展后的晚期胃肠胰腺NETs患者使用PRRT和化疗（CT）／靶向治疗（TT）与患者无进展生存期（PFS）的相关性，设计了本研究。

这是一个回顾性的多中心队列研究，纳入了2000年1月24日～2020年7月1日，来自25个意大利癌症中心的≥18岁的具有无法手术切除的，局部晚期或转移性的，分化良好的，1～3级晚期胃肠胰腺NETs患者。这些患者在使用SSAs治疗之后出现了进展，入组后接受PRRT或化疗（CT）或靶向（TT）治疗，研究的主要终点是PFS。

研究结果显示，该研究一共纳入了508例患者，329例患者接受了PRRT治疗，179例患者接受了CT或TT治疗。匹配组包括222例患者，每组为111例患者。相比CT组或TT组，PRRT组患者的中位PFS更长［非匹配组，2.5年（95% CI, 2.3-3.0 ）vs 0.7年（95% CI, 0.5-1.0），风险比（HR）为0.35（95% CI, 0.28-0.44; P <0 .001）]；[匹配组2.2年（95% CI, 1.8-2.8 年）vs 0.6年（95% CI, 0.4-1.0 ），HR值为0.37（95% CI, 0.27-0.51; P <0 .001）]，PRRT组和对照组的中位总生存（OS）无显著差异（图3）。

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图3: PRRT组、CT组和TT组PFS和OS结果

研究结论：该研究是真实世界中第一个接受已批准NETs治疗药物进行晚期胃肠胰腺NETs系统治疗疗效评估的研究。在该研究中，接受SSAs治疗进展之后，采取PRRT治疗患者的Ki-67增殖指数为≤10%，而且，患者具有更长的PFS。

当前，系列循证医学证据奠定了SSAs在晚期NETs中一线治疗的地位，使得ENETS、NCCN、ESMO等国外指南以及《中国胰腺神经内分泌肿瘤诊疗指南》^[3]、《中国胃肠胰神经内分泌肿瘤专家共识》^[4]均指出，以长效奥曲肽为代表的SSAs是分化良好的晚期NET的一线推荐治疗药物，在真实世界中，SSAs亦颇具安全性和生活质量的优势。当前有限的研究已经给予了我们SSAs治疗进展之后的治疗推荐，但是，证据级别均有限，期待未来有更多前瞻性、高质量研究，为我们答疑解惑。

MCC号LAN22121141有效期2023-12-15，资料过期，视同作废。

参考文献

1.     Aman Chauhan, Jaydira Del Rivero, Robert A.Ramirez, et al. Treatment Sequencing Strategies in Advanced Neuroendocrine Tumors: A review. Cancers, 2022, 14,5248.
2.     Sara Pusceddu, Natalie Prinzi, Salvatore Tafuto, et al.Association of upfront peptide receptor radionuclide therapy with progression free survival among patients with enteropancreatic neuroendocrine tumors. JAMA Network Open. 2022;5(2):e220290.
3.     吴文铭,陈洁,白春梅,等.中国胰腺神经内分泌肿瘤诊疗指南(2020)[J].协和医学杂志,2021,12(04):460-480.
4.     徐建明,梁后杰,秦叔逵,等.中国胃肠胰神经内分泌肿瘤专家共识(2016年版)[J].临床肿瘤学杂志,2016,21(10):927-946.

责任编辑：Kate
排版编辑：Raffle