（以下内容仅供医学药学专业人士阅读参考，如您非前述专业人士，请离开本页。）
1. 达拉非尼联合曲美替尼治疗中国BRAF V600E突变阳性转移性非小细胞肺癌患者的安全性及有效性[1]
Safety and Efficacy of Dabrafenib Plus Trametinib in Chinese Patients With BRAF V600E Mutation-Positive Metastatic NSCLC
Fan Yun，et al.（通讯作者：Zhang Li）
2022 WCLC EP08.02-52
引言： 肺癌是中国最常见的肿瘤，其中非小细胞肺癌（NSCLC）占所有肺癌的80%以上。基因组研究发现中国BRAF V600E突变约发生在1.4%～1.8%NSCLC患者中。达拉非尼（Dab）和曲美替尼（Tram）已在美国、欧洲等多个国家获批用于治疗BRAF V600E突变晚期NSCLC，2022年3月Dab+Tram也在中国获批BRAF V600适应症。此研究报道了中国BRAF V600E突变转移性NSCLC患者接受Dab+Tram治疗的初步疗效和安全性。
方法：这是一项在中国7个中心进行的单臂、开放标签、多中心的II期研究(NCT04452877)。研究纳入组织学或细胞学证实的BRAF V600E突变阳性、IV期NSCLC（第8版AJCC分期）的成年患者（年龄≥18岁）。排除标准：脑或脑膜转移的患者如果出现症状或局部治疗3周后病灶仍不稳定，或无症状且未治疗但病灶直径>1厘米。既往接受过BRAF抑制剂或MEK抑制剂治疗，或在治疗开始后3年内合并其他恶性肿瘤，或有明确的RAS激活突变的恶性肿瘤患者。主要研究终点为独立评审中心评估的客观缓解率（ORR）。
结果：经过筛选的34名患者中，有20名符合纳入标准并被纳入分析。在数据截止时（2021年3月11日），20名入组患者中有18名仍在接受治疗。患者接受Dab+Tram全线治疗的ORR为75%（95%CI：50.9-91.3），疾病控制率（DCR）为95%（95%CI：75.1-99.9）。由于随访时间较短（数据截止时的中位数为5个月），未达到中位DOR、PFS和OS。4个月时，DOR率为90.0%（95%CI：47.3-98.5），PFS率为91.7%（95%CI：53.9-98.8）。数据截止时，没有患者死亡，6个月的OS率为100%。最常见的AE（≥30%的患者）是发热（45%）、贫血（40%）、天冬氨酸氨基转移酶（AST）升高和低蛋白血症（各35%）、中性粒细胞和白细胞计数减少（各30%）。最常见的TRAEs（≥30%的患者）是发热（45%），AST升高（35%），中性粒细胞和白细胞计数减少（各30%）。11名患者（55%）出现了≥3级的AEs；无5级严重AEs。
结论：Dab+Tram在中国人群中显示出显著的临床疗效（全线治疗ORR：75%），Dab+Tram的安全性可控，未观察到新的安全性指标，该结果与全球II期研究的报告一致。Dab+Tram在中国BRAF V600E突变阳性转移性NSCLC患者中具备有临床意义的抗肿瘤活性和安全性，这与全球研究中观察到的结果相似。
点评专家
中国医科大学附属第一医院肿瘤内科主任
肿瘤学教研室副主任
第二届“辽宁青年名医”
中国抗癌协会CSCO 理事
CSCO智慧医疗专家委员会副主任委员
CSCO胃癌专家委员会常委
CSCO免疫治疗专委会委员
CSCO抗肿瘤药物安全管理专委会委员
CACA肿瘤靶向治疗专业委员会青年委员会副主任委员
中华医学会肿瘤学分会胃癌学组委员
中国医师协会结直肠癌专业委员会委员
辽宁省免疫学会肿瘤学分会主任委员
主持科技重大专项1项，国自然6项
在JCO等杂志发表第一或通讯作者SCI论文100余篇
在精准治疗时代，靶向治疗已经成为非小细胞肺癌治疗领域的中坚力量。随着双靶组合「达拉非尼」联合「曲美替尼」在BRAF V600突变型非小细胞肺癌适应症的获批，为中国肺癌少见突变患者带来新的治疗选择，是肺癌靶向治疗领域又一重要的里程碑。
肺癌堪称世界上的头号“癌症杀手”，发病率和死亡率在男性中是第一位，在女性中是第二位。中国肺癌的发病率和死亡率还在逐年上升[2-4]。其中非小细胞肺癌（NSCLC）约占肺癌的85%。在NSCLC中，BRAF 基因突变率为1.5%-3.5%；BRAF V600约占所有BRAF突变的50%，其中最常见类型为V600突变[5-6]。
目前，BRAF V600突变患者的化疗和免疫治疗的临床获益并不理想，预后差、总生存期较短。研究显示，化疗的无进展生存期（PFS）仅为1.5~4.2个月，免疫检查点抑制剂治疗BRAF突变NSCLC患者的PFS也只有2.5~5.3个月[7]。而近年来随着“精准医疗”的发展，分子靶向药物已经成为肺癌的主要治疗手段之一，也为BRAF突变NSCLC患者带来了新希望。
达拉非尼联合曲美替尼的Ⅱ期临床试验结果显示，一线接受达拉非尼联合曲美替尼治疗ORR达到64%，中位DOR达到15.2个月，中位PFS达到14.6个月，中位OS达到24.6个月，同时该研究中的安全性数据也体现出双靶治疗对于患者的良好的耐受性，研究结果中也并未发现非预期的不良反应[8]。
对于BRAF V600E突变的NSCLC患者，达拉非尼联合曲美替尼治疗的疗效是非常令人鼓舞的。2017年，FDA就已批准达拉非尼（BRAF抑制剂）联合曲美替尼（MEK抑制剂）治疗BRAF V600E突变的NSCLC，NCCN指南和ESMO指南中都将达拉非尼联合曲美替尼作为治疗BRAF V600突变NSCLC的唯一一线优先推荐。
2022年3月，达拉非尼联合曲美替尼方案获国家药品监督管理局（NMPA）批准用于治疗BRAF V600突变阳性转移性NSCLC，这是目前中国首个获批针对BRAF V600突变阳性转移性NSCLC的双靶联合治疗药物 。
2022年世界肺癌大会 （WCLC） 首次公布了Dab+Tram治疗BRAF V600E突变中国NSCLC患者的数据。这也是首个前瞻性中国BRAF突变NSCLC临床研究，该研究填补了亚洲人群的空白。疗效数据显示：不论独立评审委员会（IRC）评估，还是研究者评估的ORR均为75%，优于全球注册研究的ORR结果（1L 64%）。双靶全线治疗在中国人群中均取得了更好的疗效。目前由于随访还较短，PFS和OS数据还未达到，期待更长时间的随访结果。安全性结果显示：发热的发生率为45%，贫血为40%，天冬氨酸转氨酶及血白蛋白降低的发生率为35%，没有5级AE的发生。中国人群发热的发生率低于全球注册研究中发热的发生率（BRF113928中Dab+Tram 1L发热AE 64%，≥2L 发热AE 46%），双靶治疗AE可管可控。
基于达拉非尼联合曲美替尼中国患者良好的疗效与安全性，期待双靶治疗能够造福更多中国患者。
2. 达拉非尼联合曲美替尼（Dab-Tram）治疗BRAF V600E突变非小细胞肺癌（NSCLC）真实世界研究[9]
Efficacy of dabrafenib-trametinib (Dab-Tram) combination in BRAF V600E-mutated metastatic non-small cell lung (NSCLC): results of the IFCT-2004 BLaDE cohort
Aurélie SWALDUZ et al.
2022 ASCO abstract 9082
背景：1%-2% 的晚期NSCLC患者可发生BRAF V600E突变。IFCT-2004 BLaDE报告了法国一项真实世界多中心大型回顾性队列研究中，Dab-Tram联合治疗对163例晚期BRAF V600E突变NSCLC患者的疗效。
方法：纳入2016年1月1日至2019年12月31日期间经肿瘤组织和/或液体活检诊断为BRAF V600E突变的晚期NSCLC患者（无论是否接受过治疗），给予Dab-Tram联合治疗，主要研究终点是接受Dab-Tram作为二线治疗或后续治疗（L2+）的患者12个月时的OS率（12m OS,%）。
结果：研究纳入了54个中心的163例BRAF V600E晚期NSCLC患者。中位随访时间为27.4个月（95%CI为22.2-31.9），119例接受Dab+Tram L2+治疗患者中，治疗12个月时的OS率为67.4%（95%CI 57.8-75.3），mPFS为10.4个月（95%CI 7.3-13.1）。44例接受Dab+Tram L1治疗的患者中，治疗12个月时的OS率也是67.4%（95% CI 51.2-79.3），mPFS为18.2个月（95% CI 7.7-21.3）。L2+和L1患者客观缓解率(ORR)分别为73.8%（95%CI 65.5-82.2）和82.9%（95%CI 71.4-94.4）；L1治疗的患者中，42.9%接受了基于IO的后续治疗，42.7%后续接受了化疗。
结论：系列研究证实，Dab-Tram联合疗法对BRAF V600E突变的转移性NSCLC具有显著疗效，一线治疗的中位PFS为18.2个月，这些在真实世界条件下得出的结果与注册研究相符，并且支持其用于一线治疗。
点评专家
华中科技大学协和医院
肿瘤放疗研究所所长
中国医师协会肿瘤放射治疗医师分会副会长
国家卫健委肿瘤学能力建设与继教专委会副主委
湖北省医学会肿瘤放射治疗分会主任委员
湖北省预防医学会肿瘤预防与控制专委会主委
中国临床肿瘤学会（CSCO）常委
中国抗癌协会(CACA)理事
中国肿瘤放疗医师分会放射免疫/生物学组组长
CSCO智慧医疗/肿瘤心脏病学专委会副主委
CSCO非小细胞肺癌专业委员会常委
CSCO淋巴瘤联盟/CACA淋巴瘤专委会常委
中国抗癌协会放射治疗专业委员会常委
BRAF基因突变流行病学
BRAF是丝裂原活化蛋白激酶（MAPK）/细胞外信号调节激酶（ERK）信号通路的关键分子[10]。 可导致MAPK下游细胞信号转导通路的持续激活，促使细胞生长、增殖，介导肿瘤发生。BRAF突变最初在黑色素瘤中被发现，随后在结直肠癌、甲状腺乳头状癌和肺癌等多种肿瘤中被检测出。在NSCLC中BRAF突变率约为1.5%～3.5%，其中以BRAF V600类（ V600E占 90%）突变最为常见，约占所有BRAF突变类型的30%～50% [11, 12]。另外BRAF突变也是EGFR TKI治疗后产生获得性耐药的机制之一[5]。虽然BRAF突变属于少见突变，但是中国肺癌患者基数大， BRAF突变患者的数量并不少。
BRAF基因突变治疗现状
BRAF突变是晚期NSCLC患者的不良预后因子之一[6, 7]。研究显示，BRAF突变NSCLC患者接受常规化疗或免疫治疗的临床获益有限[8, 9]。虽然BRAF抑制剂单药靶向治疗BRAF V600突变NSCLC患者展现出抗肿瘤活性，但其治疗效果仍不理想[10]。而BRAF抑制剂（达拉非尼）与细胞外信号调节激酶（MEK）抑制剂（曲美替尼）联用在初治和经治的BRAF V600E突变NSCLC患者中均表现出较好的疗效[11,12]。BRF113928全球研究显示[8]，达拉非尼联合曲美替尼双靶一线治疗BRAF V600E突变NSCLC患者 ORR达64%，PFS达14.6个月，OS达24.6个月。同时，达拉非尼联合曲美替尼双靶治疗肺癌中国注册临床研究发现，对于中国BRAF突变NSCLC患者客观有效率（ORR）达75%（95% CI: 50.9-91.3），14例（70%）患者实现PR，1例（5%）患者实现CR，总体疾病控制率（DCR）高达95%（95% CI: 75.1-99.9）[1] ，提示了Dab+Tram治疗方案在中国人群中可能具有更优的获益趋势。由于随访时间较短，中位DOR、PFS、OS尚未达到。中国人群与全球人群安全性一致，未观察到新的安全性风险。最常见的不良反应为发热、贫血、AST升高、低蛋白血症、中性粒细胞和白细胞计数减少，其中发热的整体发生率45%。中国人群发热的发生率低于全球注册研究发生率（1L 64%，≥2L 46%），达拉非尼联合曲美替尼双靶治疗疗效优异，安全性可控。2022年3月，国家药品监督管理局（NMPA）基于中国注册研究优异的疗效和安全性数据，批准了达拉非尼联合曲美替尼用于治疗BRAF V600突变阳性转移性非小细胞肺癌，成为中国首个获批的针对BRAF V600突变NSCLC的双靶向联合治疗药物。
小结：在BRAF V600突变NSCLC患者中，小分子靶向药展现出了良好的治疗前景。临床研究表明，BRAF抑制剂达拉非尼联合MEK抑制剂曲美替尼的治疗方案能够显著延长此类患者的生存期，且安全性可控。该方案已被NCCN、ESMO和CSCO等国内外多个指南推荐作为BRAF V600突变NSCLC的一线治疗选择。此外，关于BRAF V600突变NSCLC术后辅助治疗、双靶耐药机制、全程管理和其他联合方案及AE的控制策略等方面的问题，值得更进一步探索。
3. NSCLC中的BRAF突变类别和共突变[13]
BRAF Mutation Classes and Co-occurring Mutations in NSCLC
Jiaxin Niu, et al.
2022 ASCO Poster 9083
背景：靶向治疗彻底改变了非小细胞肺癌（NSCLC）的治疗方式。2%-5%的NSCLC患者中存在BRAF突变。该突变已成为治疗靶点。BRAF突变可分为三类：激酶激活性单体（I类，V600）或激酶激活性二聚体（Ⅱ类）以及激酶失活性异源二聚体（Ⅲ类）。大多数研究重点关注NSCLC中的BRAF I类V600E突变。有限的临床数据表明，II类和III类突变可能对化疗或靶向治疗应答不佳，往往预后较差。目前关于共突变的认知较少。本研究旨在评估NSCLC中的BRAF突变类型和共突变。
方法：对3009份NSCLC肿瘤样本进行OncomapTM检测。Oncomap检测通过对257个基因组进行二代测序（NGS），以识别单核苷酸变异、插入缺失、拷贝数变异和结构变异。本研究还评估了肿瘤突变负荷（TMB）和微卫星不稳定性（MSI）。并确定了致病性/可能致病性突变。根据目前对BRAF突变的了解及其与其他突变基因的相关性，本研究将其分为3种不同的类型。
结果：在所有样本中，133例（4.4%）携带BRAF突变：Ⅰ类30例（1%），Ⅱ类42例（1.4%），Ⅲ类36例（1.2%），未分类25例（0.8%）。BRAF突变在激酶结构域中更为常见。检测显示两个基因与BRAF分类显著相关：STK11在Ⅱ类和Ⅲ类中过表达（p < 0.05）；SETD2在I类中过表达（p < 0.05）。出人意料的是，KRAS或NFI突变与BRAF III类突变之间缺乏正相关，因为III类突变属于RAS依赖性突变，而I类和ll类突变属于RAS非依赖性突变。BRAF ll类突变可进一步分为两个亚类：IIa（n = 5）和IIb（n = 35）；剩下2个突变无法进行分组。没有明显提示共突变的数据导致IIa和IIb类突变发生率出现差异。
结论：本研究首次报告了NSCLC中的BRAF突变类别及其相关共突变的发生率。大多数BRAF突变属于II类或III类，而并非通常用作靶点的Ⅰ类（尤其是V600E）。相关的共突变可能有助于解释不同的治疗结局。相对于I类，STK11在II类和III类中的过表达可能有助于解释不良预后的原因。SETD2在I类中的过表达可能有助于解释其对免疫治疗应答更佳的原因，需对II类亚类中STK11共突变的影响进行进一步研究。
4. BRAF V600E突变非小细胞肺癌的临床病理学特征和突变情况[14]
Clinicopathologic and mutational landscape of BRAFV600E-mutant non-small cell lung carcinoma.
Jane SY Sui, et al.
2022 ASCO Poster 9084
背景：BRAF V600E突变非小细胞肺癌（NSCLC）。BRAF是KRAS的下游信号介质，可激活MAPK通路。2-5%的NSCLC出现BRAF突变激活。BRAF V600E是NSCLC中最常见的BRAF突变，在BRAF病例中占比高达50%。关于共突变在BRAF V600E NSCLC中的突变情况及其预后作用，目前已知的数据有限。本研究旨在评估共突变在BRAF V600E NSCLC中的临床病理学特征及其突变影响。
方法：2014年1月至2021年10月，纳入了Memorial Sloan Kettering癌症中心采用MSK-IMPACT肿瘤基因检测确定携带BRAF V600E突变的NSCLC患者。基线临床病理学特征和治疗结局已注释。由于SETD2在BRAF V600E NSCLC中富集，研究使用cbioportal数据库进行了进一步分析，以确定SETD2伴NSCLC中其他可治疗突变的共突变。研究还采用log-rank检验评估患者的总生存期（OS）。
结果：NSCLC中SETD2失活突变伴BRAFV600E突变的发生率高。
5. 获得性EGFR 19外显子缺失突变是导致BRAF V600E突变NSCLC对BRAF/MEK抑制剂的耐药机制[15]
Acquired EGFR Exon 19 Deletion Is a Resistance Mechanism to BRAF/MRK Inhibition in BRAFV600E-mutant NSCLC
Fang Wu, et al.
2022 WCLC EP08.02-157
背景：BRAF突变（通常为BRAF V600E）在约2%的非小细胞肺癌（NSCLC）患者中发生。美国FDA已批准达拉非尼联合曲美替尼作为BRAF V600E突变NSCLC的标准治疗。客观缓解率（ORR）为64%，中位无进展生存期（mPFS）约为10个月。尽管BRAF/MEK抑制剂具有很强的抗肿瘤疗效，但其耐药机制尚不明确。本研究报告了1例由EGFR 19外显子缺失突变导致BRAF/MEK抑制剂产生获得性耐药的NSCLC患者。
方法：研究随访了一名57岁吸烟男性患者，于2018年3月被诊断为肺腺癌伴纵膈和锁骨上淋巴结转移（cTlbN3M0，IIIB期）。
结果：二代测序（NGS）最初发现患者血浆中存在EGFR 19外显子缺失突变和BRAF V600E突变。最后，患者死于弥散性血管内凝血（DIC）。同时NGS还在血浆中检测到获得性EGFR T790M突变。此外，仍可观察到EGFR 19外显子缺失突变和BRAF V600E突变。
结论：研究首次提出了EGFR 19外显子缺失突变导致NSCLC患者对BRAF/MEK抑制剂产生获得性耐药机制。研究病例显示，对于BRAF/MEK抑制进展后产生获得性EGFR 19外显子缺失突变的患者，三联BRAF/MEK/EGFR抑制是一种有效的治疗策略。此外，在治疗过程中动态监测基因突变状态可以更有效地探索耐药机制，从而为发生耐药的患者提供更多靶向治疗机会。对于晚期肺癌患者，尤其是因身体状况较差而无法进行组织活检的患者，液体活检在诊断中发挥重要作用。
1. Fan Yun, et al .2022 WCLC . EP08.02-052.
2. Barlesi, F., et al. Routine molecular profiling of patients with advanced non-small-cell lung cancer: results of a 1-year nationwide programme of the French Cooperative Thoracic Intergroup (IFCT). The Lancet, 2016. 387(10026): p. 1415-1426.
3. Villaruz, L.C., et al. Clinicopathologic features and outcomes of patients with lung adenocarcinomas harboring BRAF mutations in the Lung Cancer Mutation Consortium. Cancer, 2015. 121(3): p. 448-56.
4. Cardarella, S., et al. Clinical, pathologic, and biologic features associated with BRAF mutations in non-small cell lung cancer. Clin Cancer Res, 2013. 19(16): p. 4532-40.
5. Villaruz, L.C., et al. Clinicopathologic features and outcomes of patients with lung adenocarcinomas harboring BRAF mutations in the Lung Cancer Mutation Consortium. Cancer, 2015. 121(3): p. 448-56.
6. issot, C., et al. Clinical characteristics and outcome of patients with lung cancer harboring BRAF mutations. Lung Cancer, 2016. 91: p. 23-8.
7. Barlesi F , , et al. Routine molecular profiling of patients with advanced non-small-cell lung cancer: Results of a 1-year nationwide programme of the French Cooperative Thoracic Intergroup (IFCT)[J]. The Lancet, 2016, 387(10026).
8. Planchard, D., et al., Dabrafenib plus trametinib in patients with previously untreated BRAF(V600E)-mutant metastatic non-small-cell lung cancer: an open-label, phase 2 trial. Lancet Oncol, 2017. 18(10): p. 1307-1316.
9.Aurelie SWALDUZ et al.2022 ASCO, Poster 9082.
10.König D, Savic Prince S, and Rothschild S I, Targeted Therapy in Advanced and Metastatic Non-Small Cell Lung Cancer. An Update on Treatment of the Most Important Actionable Oncogenic Driver Alterations. Cancers (Basel), 2021. 13(4).
11.Mazieres J, Cropet C, Montané L, et al., Vemurafenib in non-small-cell lung cancer patients with BRAF(V600) and BRAF(nonV600) mutations. Ann Oncol, 2020. 31(2): 289-294.
12.Lin Q, Zhang H, Ding H, et al., The association between BRAF mutation class and clinical features in BRAF-mutant Chinese non-small cell lung cancer patients. J Transl Med, 2019. 17(1): 298.
13. Jiaxin Niu, et al.2022 ASCO Poster 9083.
14. Jane SY Sui, et al.2022 ASCO Poster 9084.
15. Fang Wu, et al.2022 WCLC EP08.02-157.
MCC号TML22121569有效期2023-12-26，资料过期，视同作废。
排版编辑：Lillian
苏公网安备 32059002004080号
