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【文献精读】FGFR2融合转移性胰腺导管腺癌erdafitinib治疗疗效佳

2022年12月22日

作者：月下荷花

来源：肿瘤资讯

本文报告了1例罕见的携带FGFR2融合的胰腺导管腺癌患者，erdafintib治疗反应佳，结合既往有限的数据资料，作者认为应进一步研究FGFR突变的生物学及其在致癌过程中的作用，以便确定高危人群并探索更有效的治疗。同时该病例支持年轻的KRAS野生型胰腺导管腺癌患者应尽早测序检查以确定可靶向的突变，如融合异常，以期更早启动恰当的治疗。

胰腺导管腺癌（PDAC）是最致命的恶性肿瘤之一，所有分期的5年生存率约10%，转移性疾病的5年生存率约2%。

背景介绍

研究表明，胰腺导管腺癌（PDAC）肿瘤微环境中的适应性信号可促进肿瘤增殖和生存，特别是FGF信号影响化疗药物疗效，FGF信号通路过度激活提示疾病进展。

FGFRs是具有酪氨酸激酶受体作用的跨膜蛋白，参与多种细胞过程，其遗传学改变可产生致癌信号，如直接刺激癌细胞生长，有助于形成新的供养肿瘤血管，促进对抗癌药物的耐药。

FGFR基因重排产生融合基因，其中几个融合基因，特别是FGFR2与癌症发生发展有关，可见于多种癌症类型。二代DNA测序显示，FGFR2融合在肝内胆管癌发病率10%-16%，FGFR2突变见于胆囊癌、乳腺癌、甲状腺癌和前列腺癌，发生率较低。约5%胰腺癌携带FGFR突变，融合更为罕见，而90%PDAC都会发生KRAS突变。

目前多个临床研究正在探索靶向FGFR信号的治疗，目前只有2个药物获FDA批准。FGFR_1-4小分子抑制剂erdafitinb用于化疗后进展的FGFR2或FGFR3突变局部晚期或转移性尿路上皮癌，FGFR_1-3小分子抑制剂pemigatinib用于FGFR2融合或重排局部晚期不可切除或转移性胆管癌。

病例介绍

患者男性，28岁，西班牙裔，因上腹部疼痛影像学检查发现胰腺颈部有一肿块以及多个疑为转移的肝脏和肺部病变。超声内镜显示胰腺颈部有一4×3.8cm低回声、边界清楚肿块，中心为不规则无回声囊性成分。粗针活检证实为低分化腺癌。超声引导肝脏活检证实为低分化腺癌，胰胆管起源。肿瘤组织学检查无特殊发现，Cam5.1、SMAD4和Ki67阳性。

患者立即开始FOLFOXIRI（亚叶酸/氟尿嘧啶/奥沙利铂/伊立替康）治疗，2个月进行了5个周期治疗。

使用胰腺肿瘤样本进行FoundationOne的324基因检测以及Perthera多组学分析，未发现KRAS突变（KRAS野生型WT），检测到FGFR2重排以及CDKN2A和CDKN2B丢失，此外还有多个未知意义的体细胞改变，包括BAP1缺失和FGF14、LTK、MSH2、NOTCH1、PIK3C2B、RICTOR、SOX9和ZNF703突变。FGFR2重排为FGFR2（NM_000141）内含子17重排，不会导致氨基酸改变。

完成FOLFOXIRI治疗2个月后，胸腹盆腔CT显示疾病进展。此时患者参加了Dual-Affinity Targeting研究，接受2周期MGD009-01治疗，这是一种双特异性抗体，靶向B7H3和CD-3表达的肿瘤细胞。然而疾病迅速进展，尤其是肺转移病变。CT显示腹水增多，新发左侧胸腔积液，肝周结节，多个肺部和肝脏病变略增大。

患者开始FGFR2抑制剂erdafitinb治疗，并有良好反应，CT显示肺部病变显著减小（图1），体重改善，腹水和高钙血症缓解，CA 19-9降低。撰写本文时，患者已持续治疗12个月，仍反应良好。

图1 肺CT（A）erdafitinb治疗前；（B）erdafitinb治疗后

讨论

这份病例值得关注，因其探索了极少数胰腺癌患者的治疗。

该患较为年轻，根据2013-2017年的SEER数据，PDAC的平均诊断年龄70岁，只有0.6%为20-34岁，≥80岁者PDAC风险较<39岁者高出近100倍。

FGFR异常在PDAC中很少见，2016年的一项研究中只有4%-6%胰腺外分泌癌为FGFR异常肿瘤，FGFR2融合更少见，仅有15例病例报告。该患为KRAS WT，通常胰腺癌中KRAS突变占绝大多数，KRAS WT病例约占12.4%，这些患者的临床结果有所改善，常携带可靶向的改变，包括FGFR融合。

该病例支持假说，即PDAC患者，尤其是年轻（<50岁）的KRAS WT PDAC患者，更可能有融合异常。一项2020年研究显示，22%KRAS WT疾病具有可靶向的融合，如FGFR2、ALK、ROS1、RET和NOTCH1。2021年一项后续研究证实了这一趋势，31%PDAC为KRAS WT，具有可靶向的融合，包括FGFR2、MET、NRG1和RAF1。另一项研究发现，11%KRAS WT PDAC有融合异常，其中约23%累及FGFR2。另有一项研究还报告了5例PDAC携带ALK融合，年龄32-46岁，基因组图谱为KRAS WT，该研究认为，PDAC患者有ALK融合时，其特征是患者年龄较小、缺少KRAS突变。本文报告的病例进一步证实，其他突变也可能导致年轻患者的PDAC，需进一步研究揭示疾病的发病机制和/或可靶向突变。

该患对erdafitinb的良好反应表明，FGFR2融合可能是PDAC的治疗靶点。既往研究表明，erdafitinib可有效治疗FGFR2或FGFR3 改变的尿路上皮癌和胆管癌，有效率分别为40%和50%。尽管FDA尚未批准PDAC使用erdafitinb治疗，但这种特殊情况支持扩大erdafintib的治疗范围，同时也支持其他FGFR抑制剂的研发。早期体外数据显示，erdafitinib抑制FGFR磷酸化和信号传导，降低细胞活性，因此靶向FGFR改变（包括融合）成为有效的治疗方法。2021年另一份报告中，1例68岁的PDAC患者携带FGFR2融合和KRAS WT，接受erdafitinb治疗，反应极好。

鉴于以上数据，建议所有PDAC患者都应尽早测序检查，确定可靶向改变，以便采用新药治疗。

参考文献

Ng CF, Glaspy J, Placencio-Hickok VR, et al. Exceptional Response to Erdafitinib in FGFR2-Mutated Metastatic Pancreatic Ductal Adenocarcinoma. J Natl Compr Canc Netw. 2022;20(10): 1076-1079. doi: 10.6004/jnccn.2022.7039

责任编辑：肿瘤资讯-小编
排版编辑：肿瘤资讯-小编