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2022 DIA | CAR-T治疗淋巴瘤全过程的临床观察

2022年12月21日

整理：研值圈

来源：研值圈

目前，国内外已获批上市的CAR-T疗法，适应证均为血液系统肿瘤，尤以淋巴瘤为主。中国也有两款CAR-T获批淋巴瘤适应证，分别是复星凯特的阿基仑赛和药明巨诺的瑞基奥仑赛。此外，多款CAR-T产品的临床研究也在如火如荼地进行中。作为能给淋巴瘤患者带来治愈希望的疗法，CAR-T在临床中的应用必然越来越广，治疗过程中如何做好临床观察也就成为临床医生所关心的话题。2022年中国国际药物信息大会暨2022国际药物信息协会（DIA）中国年会上，来自北京大学肿瘤医院的应志涛教授，做了“CAR-T治疗淋巴瘤全过程的临床观察”的主题分享。研值圈整理精华内容，与读者分享。

CAR-T治疗淋巴瘤研究进展

目前，CAR-T在国内已获批经过二线及以上治疗的成人大B细胞淋巴瘤（LBCL）患者的治疗，在2022年的《CSCO淋巴瘤诊疗指南》中以2A类证据I级专家推荐写入此类患者的治疗推荐。对于标准一线治疗原发耐药或治疗后12个月内复发的LBCL，基于当前越来越多的循证证据，在指南中也以II级专家推荐写入（2A类证据）。而对于经过二线及以上治疗的1~3a级滤泡性淋巴瘤（FL），也有CAR-T产品获批，写入III级推荐（2B类证据）。

国内外关于CAR-T治疗LBCL的数据已有很多。国内的瑞基奥仑赛治疗复发难治性LBCL的2年随访数据显示中位无进展生存期（PFS）为7个月，2年PFS率为38.8%；中位总生存期未达到，2年OS率为69.3%。与国外CAR-T产品的疗效数据相近。
CAR-T用于LBCL二线治疗已有3项随机对照临床研究，包括ZUMA-7、TRANSFORM和BELINDA，其中BELINDA为阴性结果。ZUMA-7和TRANSFORM均以无事件生存（EFS）为主要终点，试验组和对照组间差别明显（中位EFS分别为8.3个月 vs 2个月、10.1个月 vs 2.3个月）。但OS的差别并不大，是因为这两个研究允许患者在二线挽救治疗+移植之后如效果不好可以再接受CAR-T细胞治疗。这也是临床上我们一直在争论的话题：患者在一线治疗失败之后，是选择CAR-T还是标准的二线挽救治疗+移植？因为如果二线挽救治疗+移植效果不好后续再做CAR-T治疗的生存也不错。但临床上我们遇到的一个问题是，如果患者选择了二线挽救治疗+移植，如效果不好短期内复发，患者的血象未得到完全恢复，此时进行CAR-T治疗的风险就更高。
关于FL，国内已有产品瑞基奥仑赛获批治疗复发难治性FL。其关键性的研究纳入了27 例患者，ORR达100%，完全缓解（CR）率85.2%。中位随访8.84个月时，中位缓解持续时间（DOR）、PFS和OS均未达到。这是国内第一个获批复发难治性FL的CAR-T产品。CAR-T能否使一直以来被认为不能治愈的FL得以治愈？值得期待。

治疗前评估

如果患者已有接受CAR-T细胞治疗的意愿，要予以治疗前评估：包括病史采集和体格检查，实验室检查，影像学检查评估肿瘤负荷，骨髓检查，病理检查确认具体的病理类型和靶点。虽然要求做靶点的确认，但其实几个注册临床研究如ZUMA-1、RELIANCE、TRANSFORM、JULIET和TRANSCEND-NHL-001的入排标准中均未明确要求CD19靶点检测，因为默认CD19是B细胞的表达靶点。而且，分析发现，有一部分CD19阴性的患者CAR-T治疗仍然有效，而且与CD19阳性患者相比并无太大差别。原因可能有二：一是CD19靶点检测存在假阴性；二是CAR-T细胞会通过抗原非依赖的方式发挥作用。

外周血单个核细胞采集

外周血单个核细胞采集前要对患者进行简单的评估：包括一般状况评估、实验室检查和既往治疗。既往治疗药物具有一定的洗脱期，有些既往药物的洗脱期如果没有达到，会影响外周血单个核细胞的数量和质量，同时影响CAR-T细胞的疗效。此外，要排除活动性感染，不存在采血禁忌证。

桥接治疗

关于桥接治疗，临床上并没有特别固定的方案选择，因为这些患者在接受CAR-T细胞治疗时，都已经过多线耐药，此时我们可以选择患者原来有效的药物，也可以选择没有用过的新药。从既往样本量较大的桥接治疗的研究中可以看到，桥接方案中包括化疗、激素、放疗、靶向治疗等都有用到，目的就是为了控制肿瘤进展，使患者能够等到细胞的回输。但其实即使接受了桥接治疗，仍有一半以上的患者病情进展。多项临床研究结果表明，放疗与CAR-T治疗可能有一定的协同作用。

淋巴细胞清除化疗前检查

清淋化疗前，建议患者再做一些相应的检查，因为清淋化疗也是化疗，需要评估一般状况、进行实验室检查和影像学检查。另外一定要确认CAR-T细胞是制备成功的，因为如果没有制备成功，打完清淋化疗后患者没有细胞回输会比较麻烦。

关于清淋化疗的方案，目前大多还是选用FC方案，即氟达拉滨+环磷酰胺。对于存在 FC 治疗禁忌证的患者，比如有出血性膀胱炎的病史，可以选择苯达莫斯汀。
预处理方案之所以选择氟达拉滨，是基于循证医学的证据。2016 年Science Translational Medicine发表的一项研究共纳入32例患者，预处理方案分为三种：环磷酰胺，环磷酰胺+依托泊苷，环磷酰胺+氟达拉滨。结果发现氟达拉滨+环磷酰胺方案的ORR和CR率高于不含氟达拉滨的方案。而且预处理方案中加入了氟达拉滨的患者细胞扩增更好，生存更优。
关于氟达拉滨和环磷酰胺的剂量，经过自2010年来的诸多研究的不断探索，目前推荐的剂量为氟达拉滨25~30mg/m²×3天、环磷酰胺250~300mg/m²×3天。

回输前患者状态确认

患者在细胞回输之前要再进行状态的确认，活动性感染或严重的脏器功能损伤都是回输的禁忌证，因为会导致回输后危险的发生。
另外，细胞回输通常跟清淋化疗间隔 2 天的时间。间隔太近，预处理方案会影响CAR-T细胞在体内的存活。不同的产品，细胞复苏的方式也不一样。回输前30~60分钟使用对乙酰氨基酚衍生物和抗组胺药物如扑尔敏或苯海拉明进行预处理，目的是抗过敏，但不能使用激素。

回输后毒副反应监测及疗效评价

回输之后要监测患者的毒副反应，并进行疗效评价。评价项目包括常规检查、实验室检查、细胞相关检查、影像学检查和骨髓检查。通常在第1个月时进行第一次疗效评价，3个月时进行第二次疗效评价。

CRS和ICANS分级

CRS（细胞因子释放综合征）分级采用ASTCT 分级，根据发热、低血压和低氧血症的程度分为4级。Icans（免疫效应细胞相关神经毒性综合征）根据ICE评分、意识下降、癫痫、运动障碍、颅内压增高/脑水肿的程度也分为 4 级。

CRS推荐处理方式

CRS通常根据分级进行相应的处理。1级的发热进行对症处理，如对症处理无效，予托珠单抗；2级的低血压、低氧血症，可以用托珠单抗，甚至激素； 3级和4 级需要转入ICU进行更积极的抢救。

ICANS推荐处理方式

神经毒性也分为1、2、3、4级，根据分级进行相应的处理。1级对症处理，如合并CRS，加用托珠单抗。2级可以用激素。3级、4级转入ICU，进行更加积极的抢救。另外，不同患者、不同CAR-T产品的ICANS临床表现不同，建议各中心根据具体情况调整用药。

长期随访

有些患者会出现血细胞减少，机制不是特别清楚。有的研究随访2年时，仍然有20%~30%的患者血细胞下降。
还有一些患者会发生B淋巴细胞缺失和免疫球蛋白下降。如果 IgG≤400mg/dl，就应静脉输注丙种球蛋白。
感染也是CAR-T治疗不可避免的问题，因为CAR-T会导致B淋巴细胞缺失及免疫球蛋白下降，机体免疫力受损。具体处理参考相应的感染指南。
乙肝病毒激活是CAR-T治疗在国内所经常面临的问题。如果患者是HBsAg阳性但HBV DNA 阴性，CAR-T治疗还是比较安全的。如果HBsAg阳性且HBV DNA 阳性，行CAR-T治疗时需警惕乙肝病毒再激活的风险。

参考文献

注：本文根据2022年中国国际药物信息大会暨2022 国际药物信息协会（DIA）中国年会上应志涛教授“CAR-T治疗淋巴瘤全过程的临床观察”讲座进行整理，内容未经应志涛教授审核

责任编辑：Linda
排版编辑：Linda

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