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本期“Becomes 贝家之声”系列节目特邀广州医科大学附属第一医院梁文华教授，以“FIRST & ONLY——EGFR突变非小细胞肺癌（NSCLC）术后辅助治疗”为主题，进行精彩演讲，介绍了埃克替尼（凯美纳®）在术后辅助靶向治疗中取得的良好成绩，并解答了当前术后辅助治疗中关心的常见问题。推动埃克替尼术后辅助适应症成功获批的两位奠基人，注册临床EVIDENCE研究PI广州医科大学第一附属医院何建行教授、上海市肺科医院周彩存教授对此进行精彩点评。
专家简介
广州医科大学附属第一医院 胸部肿瘤科
国家优青基金获得者（肿瘤学），青年珠江学者，广东杰出青年医学人才
广州呼吸健康研究院院长助理，国家呼吸医学中心办公室主任
呼吸疾病国家重点实验室肺癌学组副组长
广东胸部疾病学会免疫治疗分会主委、广东省医学会精准医学与分子诊断分会副主委
中国抗癌协会（CACA）肺癌专委会委员
中国临床肿瘤学会（CSCO）NSCLC专委会委员、肺癌指南专家组成员
Transl Lung Cancer Res副主编，《中华医学杂志》编委
主要从事肺癌的综合诊疗及临床转化研究。至今已发表SCI论文220余篇，30分以上27篇，10分以上53篇，累计总影响因子2300+，总被引次数27000+，H指数35，其中第一/通讯作者190余篇，包括：J Clin Oncol (IF 50.7, 两篇), NEJM, BMJ (IF 93.3), Lancet Oncol, Cell Res, J Thorac Oncol , J Clin Invest, Chest等杂志。
获ASCO Merit Award，人民网‘国之名医’，CSCO全国35位最具潜力青年肿瘤医师，2020年阿里达摩院青橙奖（医学首位），作为主要完成人之一获国家科技进步二等奖、创新团队，及全国创新争先奖牌
FIRST & ONLY
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对于早期NSCLC患者而言，手术可以起到很好的根治性效果，但是由于微小残留病灶（MRD）的存在，会引起50%以上患者术后发生复发或者转移。术后辅助化疗能够提高术后患者5%左右的五年生存率，提升幅度比较有限。对于EGFR敏感突变患者，术后靶向治疗已经取得了巨大的成功，一代EGFR-TKI相关的ADJUVANT（吉非替尼）、EVAN（厄洛替尼）、EVIDENCE（埃克替尼）等研究均已证明一代EGFR-TKI与化疗相比，在辅助治疗中能带来更长的无病生存期（DFS）；三代EGFR-TKI相关ADAURA研究也证实了奥希替尼与安慰剂相比，DFS具有显著优势。
在一代EGFR-TKI相关的辅助治疗研究中，EVIDENCE研究是国内首个与化疗头对头比较的辅助治疗注册临床研究，该研究旨在评估埃克替尼对比化疗术后辅助治疗EGFR突变Ⅱ-ⅢA期NSCLC患者的疗效及安全性。在全分析集（FAS）中，埃克替尼和化疗的中位DFS分别是47.0个月和 22.1个月，风险比（HR）为0.36, P<0.0001。也就是说，埃克替尼较标准化疗显著延长中位DFS 24.9个月，降低64%的疾病复发风险（图1）。基于EVIDENCE研究数据，埃克替尼于2021年获批术后辅助适应症，成为全球第一个获批术后辅助适应症的一代EGFR-TKI。同年，埃克替尼国谈成功，成为中国唯一一个术后辅助医保报销的EGFR-TKI，并被多个指南推荐用于术后辅助治疗。
图1. EVIDENCE研究结果：A. FAS人群DFS曲线 B.意向治疗（ ITT）人群DFS曲线
目前，在术后辅助治疗应用方面，大家比较关注以下几个问题：
一：术后辅助靶向治疗已成为敏感突变患者首选，Ⅰ期肺癌患者是否值得进行术后辅助靶向治疗？
目前，我国三甲医院Ⅰ期肺癌患者比例逐年增多。2022年ESMO年会上报道的ADDRESS真实世界研究中期分析结果也显示，从现在的治疗现状来看，77%的患者为ⅠA期患者，其中接受靶向治疗的患者比例非常高。Ⅰ期肺癌并非绝对安全，术后仍有20%～30%的复发率。既往回顾性研究显示，术后辅助化疗对敏感突变患者而言，并没有很好的降低复发的效果，术后辅助化疗获益人群通常为野生型患者。因为化疗在术后辅助治疗中起到的远期作用是免疫相关的，而非抗增殖作用相关，而敏感突变人群免疫原性通常很低，这样来看，Ⅰ期肺癌患者使用术后辅助化疗价值并不高，反而术后靶向治疗更具有价值。CORIN研究显示出埃克替尼在ⅠB期患者术后辅助治疗中良好的疗效，3年DFS率高达95.3%（图2）。
图2.CORIN研究DFS数据
图3. 真实世界研究：I期患者使用不同一代EGFR-TKI的DFS曲线
二：术后辅助应选择包含传统化疗的“化疗+TKI”模式还是去除辅助化疗的“TKI单药”模式？
通过对ADAURA研究结果的再次分析，发现术后接受奥希替尼治疗的EGFR突变IB-IIIA期NSCLC患者，靶向治疗前的辅助化疗并没有带来额外获益（图4）。如前所述，化疗很难诱发敏感突变人群的免疫反应，术后只要使用足够的靶向治疗，化疗的加入可能不会再有额外的获益。EVIDENCE研究结果也显示出对于EGFR突变II-IIIA期NSCLC患者，埃克替尼单药对比化疗人群HR为0.36，埃克替尼单药治疗对于II-IIIA期患者疗效足够显著（图1）。当然，并不是所有患者都能免去辅助化疗或者适合辅助靶向治疗，ADJUVANT研究中对生物标志物分析结果表明，合并RB1突变、NKX2-1、MYC扩增、TP53突变等典型EGFR-TKI原发性耐药机制的患者，术后辅助化疗可能是更好的选择。
图4.奥希替尼组术后辅助化疗VS非辅助化疗的DFS曲线: A.IB期，B. II期，C. IIIA期，D. IB- IIIA期
三：EGFR-TKI术后辅助尚无标准的治疗推荐时长，究竟EGFR-TKI应该使用多久？
ICOMPARE研究给出了参考答案。该研究旨在对比EGFR突变阳性的II-IIIA期肺癌患者术后辅助使用埃克替尼1年对比 2年的疗效，结果显示2年组与1年组中位DFS分别为48.92个月vs 32.89个月，HR为0.512。2年组降低复发风险48.8%，并显著延长中位DFS 16个月（图5）。而且即使患者术后靶向治疗结束，2年组相比1年组仍可带来半年DFS获益。可以看出，延长患者术后辅助靶向治疗的时间，可能会进一步压缩病灶负荷。目前推测术后辅助靶向治疗并不是完全清除病灶，而是压制病灶生长，因此更倾向于延长使用靶向药物的时间。此外，正在进行的ICWIP研究，用于探索埃克替尼术后辅助用药3年是否会为患者带来更好的获益。该研究目前数据正在随访中，期待文章发表后更加丰富术后靶向用药时间的证据，为未来患者术后靶向治疗用药时长的策略制定提供更多的帮助。
图5. ICOMPARE研究结果：A. DFS曲线，B. 患者术后靶向治疗结束后DFS曲线
四：术后辅助靶向治疗的耐受性如何？
术后使用辅助靶向治疗的耐受性非常重要，尤其是术后三年或者更长时间的使用。一项间接横向对比分析结果显示，埃克替尼毒性相对更低，支持术后长期使用埃克替尼。此外，多项荟萃分析结果都显示，埃克替尼无论是早期还是晚期使用，毒副作用都较低，安全性更好。
最后，谈及一点对于多原发肺癌早期术后辅助治疗的看法。手术无法把多原发肺癌所有病灶切除，需要进行术后辅助治疗，使用靶向药物进行术后辅助治疗有助于使得手术无法切除的多原发性病灶消退。
总结来讲，EVIDENCE研究开启了埃克替尼术后辅助治疗之路，埃克替尼术后辅助治疗可以显著延长DFS，成为全球首个获批术后辅助适应症一代EGFR-TKI，并成为中国唯一一个术后辅助医保报销的EGFR-TKI。此外，针对Ⅰ期患者使用术后辅助靶向治疗是否获益、IB-IIIA期患者术后辅助应选择“化疗+TKI”模式还是去除辅助化疗的“TKI单药”模式、EGFR-TKI术后辅助治疗时长等普遍关注的问题，埃克替尼开展多项研究进行探索，走在前沿。
国家呼吸医学中心主任
广州呼吸健康研究院院长
美国、欧洲、英国皇家三大外科学院Fellow
美国胸心外科学会 Member
中国十大口碑医生《中国医学论坛报》
从事胸外科临床一线工作36年，聚焦肺癌相关的临床、基础与转化研究。成功开展及主刀心肺联合移植、肺移植、气管移植、 机械人气管手术、肺癌微创与 (无管) 超微创手术愈万例。
创新微异位心肺联合移植等多项同种自体与异体移植领域的新技术。已成功完成21例心肺联合移植手术（全国例数最多；全球每年约40例)，肺移植手术愈400例，手术成功率达93%。以第一或通讯作者在NEJM、Lancet、Cell、Lancet oncology、Nature Medicine、BMJ、J Clin Oncol、Cancer Cell、JAMA Inter Med、Cell Research等杂志发表SCI论文333篇[IF共2004.13；被引次数：（Google Scholar共27171次，单篇最高被引次数为15570次；Web of Science共13951次，单篇最高被引次数为7171次)]；co-author发表SCI论文61篇（IF共605.172）中文论文235篇。
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何建行教授：无论是早期还是晚期NSCLC，如何防止术后复发，为患者争取更大的生存机会，一直以来都是临床关注的问题，也是临床医生在不断探索解决的方向。EVIDENCE研究可以说是一个勇敢的研究，与术后辅助化疗直接进行头对头比较，这个研究最终也非常成功，结果发表于顶级期刊《柳叶刀呼吸》杂志。结果发表后，为临床术后辅助治疗起到了更多的指导作用。将埃克替尼用于EGFR敏感突变患者术后辅助治疗成为了新的临床实践标准，埃克替尼不仅疗效好，更重要的是副作用小，安全性更好。
EVIDENCE研究为埃克替尼术后辅助治疗适应症的获批提供了最高级别的循证医学证据，对于Ⅱ-ⅢA期EGFR突变NSCLC患者而言，胸外科手术加上术后埃克替尼治疗防止复发，可以说有了更好的治疗方案。该研究作为一项多中心研究，在整个研究过程中对于多中心的管理也是一项挑战，毫无疑问这个挑战的应对是成功的。埃克替尼成为全球首个获批术后辅助适应症一代EGFR-TKI，并成功将其术后辅助治疗适应症纳入医保。这对于II-IIIA期EGFR阳性NSCLC辅助治疗人群而言是非常好的消息。众所周知，术后辅助治疗用药时长至少长达半年，对于患者而言可能是巨大的经济负担，并非所有的患者都有经济实力承担这样的治疗费用。埃克替尼作为目前中国唯一一个术后辅助医保报销的EGFR-TKI，无疑是II-IIIA期EGFR阳性NSCLC辅助治疗患者人群更加经济性的选择，保障疗效的同时减轻了患者经济负担，为患者带来了更多的希望和曙光。
埃克替尼术后辅助适应症的成功标志着我国在EGFR突变NSCLC术后辅助靶向治疗的研究已经达到了国际先进水平，提升了我国在该领域的国际知名度和影响力。同时，埃克替尼作为唯一全适应症医保覆盖的一代EGFR-TKI，可以说开创了史无前例的局面，惠及了更多的患者。目前，埃克替尼已经为我国近50万家庭带来获益。期待日后早期肺癌患者能够获得更多更加精准的治疗，临床医生能有更多的治疗选择。
多原发性肺癌的治疗现在也是临床上胸外科医生关注的方向，也希望未来能够进行更加深入的研究和探索，为患者带来更多的治疗选择和保障。
享受国务院特殊津贴
同济大学附属上海市肺科医院，同济大学医学院肿瘤研究所
CSCO学会任职：执行委员
国际肺癌协会研究会（IASLC）董事会核心成员
CSCO非小细胞肺癌专委会主委
中国医促会胸部肿瘤分会主委
上海市抗癌协会肺癌分子靶向和免疫治疗专委会主委
中国东西部肺癌研究协作组（E-WEST）组长
CSCO肿瘤转化医学专委会候任主委
中国抗癌协会肿瘤药物临床研究专委会候任主委
擅长领域/长期从事：肺癌精准治疗、肺癌免疫治疗、肺癌早期诊断、肺癌转化研究
主要成就：上海市领军人才，上海市重中之重呼吸病学重点学科负责人，获各类科研项目资助近20项，包括国家863计划，国家自然科学基金等。牵头或参与大型临床研究30余项，包括OPTIMAL,BEYOND等
文 章：发表论著200余篇，Lancet Oncology, JCO, Lancet Respiratory, Annals of Oncology, JTO, IJC, Cancer等
获 奖：国家科技进步二等奖、上海市科技进步一等奖、中国抗癌协会科技一等奖、华夏医学科技奖一等奖、上海市医学科技奖一等奖、上海好医生
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周彩存教授：十一年在历史长河中并不算长，但是对于一个产品，十一年可以说已经是非常重要的历史。埃克替尼十一年来取得了非常骄人的成绩，从晚期走向早期，已成为EGFR突变NSCLC患者晚期和早期治疗中都非常重要的药物。很多患者因为埃克替尼得以生存，不再痛苦。从这一点上来讲，应该祝贺贝达药业，祝贺埃克替尼，为患者带来福音。也希望埃克替尼未来发展越来越好，覆盖更多的适应症，造福更多的患者。
贝达药业是具有创新基因的品牌企业，已经生产研发出很多很好的产品，不但有EGFR靶向药物，还有ALK靶向药物，同时也有大分子贝伐珠单抗生物类似物，已有三个产品上市。一生二，二生三，三可以生万物，希望贝达药业能够生产出更多的产品，不仅在肺癌领域，也在其他实体肿瘤领域发光发热，覆盖更多的实体肿瘤患者，为中国患者带来更多的希望和选择，让中国肿瘤患者不再痛苦，也能让中国专家昂起头走向世界。也祝愿贝达药业的未来更加辉煌。
FIRST & ONLY，埃克替尼作为全球第一个获批术后辅助适应症一代EGFR-TKI以及中国唯一一个术后辅助医保报销的EGFR-TKI，在术后辅助治疗领域发出亮眼光芒，并造福数十万患者。在术后辅助领域，还有更多的谜题等待解开，埃克替尼始终走在探索的前沿，期待未来埃克替尼交上更好的答卷。
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