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未经治晚期HER2-阴性胃/胃食管交界癌的初始治疗

2023年01月08日

来源：肺癌多学科会诊

胃癌免疫治疗(腺癌)

纳武利尤单抗 + 化疗在美国被批准用于一线治疗，而与PD-L1 状态无关
在美国，帕博利珠单抗, 曲妥珠单抗,和化疗被批准用于HER2-阳性疾病
纳武利尤单抗在亚洲被用于批准用于≥3线治疗，状态
在美国，帕博利珠单抗被批准用于≥3线，又收回适应症 (2021年7月声明)
帕博利珠单抗被批准用于 TMB ≥ 10 mut/Mb (美国) 或MSI-H 肿瘤 (美国和日本)

晚期胃癌/GEJ癌一线治疗总结

抗pd -1疗法延长了患者生存期并改变了他们的生活
在生物标志物富集的人群中，有巨大的获益
继续检测HER2、MSI、EBV和PD-L1是至关重要的
优先选择生物标志物导向治疗：HER2、EGFR、FGFR2a、CLDN18.2、PD-L1亚组，而不再是非选择性治疗
胃癌的生物标记物选择的治疗策略，具有光明的前景

关于Claudin 18.2 靶向治疗

Claudins是一个蛋白质家族，其作用是维持控制细胞间分子交换的紧密连接。CLDN18.2亚型是一种胃特异性亚型。CLDN18.2通常埋藏在胃粘膜中，正常组织中的单克隆抗体基本上接触不到，恶性肿瘤的发生会导致紧密连接的破坏，使肿瘤细胞表面的CLDN18.2表位暴露出来，成为特定的靶点。

Zolbetuximab（IMAB362）是第一种针对该靶点的开发药物，是一种嵌合的IgG1单克隆抗体，在肿瘤细胞表面与CLDN18.2特异结合，从而引发抗体依赖性细胞毒性（ADCC）、补体依赖性细胞毒性（CDC），凋亡和抑制细胞增殖。

IIa期临床试验（NCT01197885，MONO 2013）研究了zolbetuximab对54例难治性晚期或转移性CLDN18.2阳性胃腺癌患者的疗效和安全性。筛选病人为CLDN18.2阳性和ECOG表现为0-1的患者。值得注意的是，阳性率定义为在>50%的肿瘤细胞中CLDN18.2染色强度≥2+。研究结果显示，中位无进展生存期（mPFS）提高到14.5周，受试者的平均响应时间延长至24.6周（范围13.1-156.1周）。10例患者获得临床改善，其中PR 4例（9%），SD 6例（14%），其中90%的患者CLDN18.2高表达。

44名患者（82%）出现治疗相关不良事件（TRAEs），其中大多数为1级或2级。在超过10%的人群中，恶心、呕吐、疲劳和食欲减退是与zolbetuximab相关的主要事件。

一项IIb期研究（NCT01630083，FAST 2015）评估了zolbetuximab与一线表柔比星、奥沙利铂和卡培他滨（EOX）化疗对晚期/复发性胃癌/GEJ患者的疗效。如果肿瘤表达CLDN18.2，而没有HER-2，则符合条件。FAST研究显示，试验组和对照组的mPFS分别为7.5个月和5.3个月(危险比（HR）=0.44；95% CI：0.29，0.67)。Zolbetuximab联合EOX组的总生存（OS）为13.2个月，而单用EOX组为8.4个月（HR=0.56；95% CI:0.40，0.79），联合组客观缓解率（ORR）更高（39% vs 25%；P=0.022）。其中完全缓解（CR） 8例（10.4%），PR 22例（28.6%），SD 34例（44.2%）。对照组PR、CR和SD分别为18例（21.4%）、3例（3.6%）和43例（51.2%）。

由于CLDN18.2的高特异性有助于T细胞识别肿瘤，因此被用于嵌合抗原受体T（CAR-T）细胞治疗。正在进行的I期研究（NCT03159819）探讨了CLDN18.2特异性CAR-T细胞的临床应用。针对12例CLDN18.2阳性实体瘤患者，其中胃癌7例。在11名可评估的受试者中，1名患者获得CR（胃癌），3名患者获得PR（包括2名胃癌），5名患者获得SD，2名患者疾病进展（PD）。胃癌患者的ORR为42.8%（3/7），总ORR达33.3%，mPFS为130天。

CLDN18.2是继HER-2之后胃癌的第二重要靶点。新型抗体zolbtuximab，无论是单药治疗还是联合化疗，都显示出显著的疗效和安全性。CLDN18.2 CAR-T细胞治疗最近以其优异的表现探索了另一种可能性。随着分子结构和临床试验的不断完善，抗CLDN18.2治疗将在未来带来更多惊喜。

FGFR2突变有望成为胃癌一线治疗的新靶点

Bemarituzumab是一款靶向成纤维细胞生长因子受体2（FGFR2）的单克隆抗体。FGF/ FGFR通路与癌细胞的生长发育有关。FGFR2b是在胃和皮肤等部位上皮细胞中发现的FGFR的一种亚型。FIGHT研究入组155例初诊的FGFR2b阳性、局部晚期或转移性胃和胃食管交界处腺癌患者，主要评估bemarituzumab联合mFOLFOX6方案相比安慰剂联合mFOLFOX6方案作为一线治疗的疗效和安全性差异。

结果显示，bemarituzumab组中位PFS较安慰剂组延长2.1个月（7.4 vs 9.5个月，HR=0.68，95% CI：0.44-1.04，p=0.073），中位OS尚未达到，安慰剂组为12.9个月（HR=0.58，95% CI：0.35-0.95，p=0.027）；ORR提高了13%（47% vs 33%，p=0.106）。

进一步分析发现，FGFR2b过表达阳性肿瘤细胞占较高的人群，其总生存率更高。其中免疫组织化学（IHC） 2+/3+≥10%的患者中， 12个月的生存率高达70.2%，而安慰剂组只有49.5%的生存率。除此之外，IHC 2+/3+≥10%患者的死亡风险降低了59%。

两组患者所有等级的不良反应事件基本相似，但bemarituzumab组的口腔炎（31.6% vs 13.0%）和干眼（26.3% vs 6.5%）发生率明显高于安慰剂组。Bemarituzumab治疗组的不良事件≥3级的发生率高于安慰剂组（82.9%对74.0%）。因不良反应而停药的患者，bemarituzumab组也更多（34.2%）。

FIGHT试验是第一个评估靶向FGFR2b过表达的研究，通过中心进行的IHC检测，大约30%的HER2阴性胃和胃食管交界处腺癌患者会过度表达FGFR2b。在mFOLFOX6化疗中加入bemarituzumab后，PFS、OS和ORR有了临床意义和统计学意义上的显著改善。Bemarituzumab与角膜不良事件和口腔炎的增加相关，其中大多数是可逆的。

2023年01月09日

杨春梅

东营市人民医院 | 肿瘤内科

Claudins是一个蛋白质家族，其作用是维持控制细胞间分子交换的紧密连接。CLDN18.2亚型是一种胃特异性亚型

2023年01月09日

刘杰

丹东市第一医院 | 肿瘤内科

帕博利珠单抗被批准用于 TMB ≥ 10 mut/Mb (美国) 或MSI-H 肿瘤 (美国和日本)

2023年01月09日

段少杰

余干县楚东医院 | 肿瘤科