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十邑论坛第171期 | 走近ESMO研究进展：胰腺癌KRAS靶向治疗和其他新型治疗选择

2022年12月20日

来源：肿瘤资讯

由福建省抗癌协会中西医整合肿瘤专委会青年委员会主办的“十邑论坛”开播啦！论坛于每周四推出，带您用中文听原汁原味的欧洲肿瘤内科学会（ESMO）研究。KRAS G12C是胰腺癌的驱动基因，针对KRAS G12C突变的靶向药物已经显示出疗效。此外，针对KRAS G12D等其他突变，免疫疗法，联合治疗策略等均在积极探索中。第171期十邑论坛将对胰腺癌的新型治疗进展进行介绍。

赵珅解读

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赵珅

副主任医师、硕士生导师

医学博士
福建省抗癌协会癌痛专业委员会副主任委员
福建省抗癌协会肿瘤心理专委会委员兼秘书
福建省抗癌协会中西医整合肿瘤专委会青年委员会副主任委员
中国老年学和老年医学学会精准医疗分会委员
中国老年学和老年医学学会肿瘤康复分会食管癌专家委员会委员
福建省医学会科学普及分会青年委员会委员
福建省肿瘤内科学会青年委员会委员
福建省转化医学实验室主要成员

胰腺癌基因组和KRAS生物学

胰腺癌具有4个关键驱动基因：KRAS，TP53，CDKN2A和SMAD4，可导致不良预后。

KRAS基因编码小GTP酶，包括3个突变热点：G12，G13和Q61，其中G12占80%。G12中G12D最常见，其次是G12V和G12R，G12C占约1%。突变KRAS可导致持续GTP结合和下游通路活化。对数据库数据进行分析，显示KRAS突变患者预后不佳（图1）。因此KRAS是胰腺癌的预后标志物。

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图1 KRAS突变患者预后不佳

靶向KRAS疗法

KRAS G12C共价抑制剂可靶向约13%的KRAS驱动肿瘤。目前已经证实KRAS G12C抑制剂对于胰腺癌的影响。CodeBreaK 100研究中包括11例胰腺癌患者，接受Sotorasib治疗的反应率（RR）为21%（图2）。

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图2 Sotorasib治疗反应

KRYSTAL-1研究中纳入12例胰腺癌患者，接受Adagrasib的RR达到50%（图3）。些患者既往中位治疗线数为2.5。患者的中位无进展生存期（PFS）6.6个月，中位总生存（OS）尚未达到。目前正在进行联合治疗研究，包括EGFR，SHP2等其他靶点的联合抑制，以尽快解决胰腺癌转化和获得性耐药问题。

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图3 Adagrasib治疗反应

胰腺癌中最常见的是KRAS G12D突变。但是靶点具有较少的变构结合口袋，更易于发生获得性耐药。针对KRAS突变具有2种治疗策略，其中等位基因特异性抑制剂具有良好选择性，可持续抑制靶点，具有较宽的治疗指数，可降低KRAS野生型效应，可用于联合治疗；但是易于产生天然或获得性耐药。泛RAS抑制剂应用范围更广，对于KRAS野生型肿瘤具有活性，对于多种KRAS异常有效，对于等位基因抑制剂获得性耐药具有作用，对于不可成药KRAS突变具有效应；但是毒性尚不可知。

一种选择性非共价KRAS G12D抑制剂MRTX1133已经在研究中。药物在胰腺移植瘤模型中显示出疗效，8/11（73%）移植瘤出现缩小。

其他选择性KRAS抑制剂靶向方法也在开发中。如针对自噬的羟氯喹±PD-1/PD-L1抑制剂±MEK抑制剂的研究正在进行，一项2期研究显示吉西他滨+白蛋白紫杉醇联合或不联合羟氯喹的1年OS率分别是41% vs 49%。RNA干扰方法是将携带KRAS G12D的siRNA直接递送至肿瘤，临床前动物模型中显示出疗效。此外还有过继细胞疗法如疫苗。ELI-002是一种脂质连接免疫刺激寡肽，具有包括G12D在内的7种脂质连接肽抗原，可在淋巴结细胞中聚集，促进T细胞启动，增强抗肿瘤活性。一项1/2期研究正在KRAS突变胰腺癌患者中进行。

KRAS野生型胰腺癌

KRAS野生型胰腺癌常携带其他突变，如TP53占44.5%，BRAF占13%，高度微卫星不稳定（MSI-H）占4.7%，高肿瘤突变负荷（TMB-H）占4.5%，以及DNA损伤修复（DDR）异常，染色体重塑基因异常，细胞周期控制基因异常等。可针对这些靶点进行治疗（图4）。

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图4 胰腺癌靶向治疗策略

NOTABLE研究是探索吉西他滨±EGFR抑制剂尼妥珠单抗治疗KRAS野生型胰腺癌的3期研究。结果显示尼妥珠单抗的加入可将OS从8.5个月延长到10.9个月（HR 0.50，P=0.024）（图5）。但是确切的基因机制还不清楚。

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图5 NOTABLE研究OS

胰腺癌免疫治疗

一线研究对长期生存胰腺癌患者进行了全外显子测序和T细胞受体（TCR）测序，收集自体外周血单个核细胞（PBMC），扩增抗原特异性T细胞，发现持续存在的肿瘤反应记忆T细胞克隆型。

基于mRNA的新抗原疫苗的1期研究入组术后胰腺癌患者，在1剂阿替利珠单抗后注射疫苗，并进行mFOLFIRINOX辅助化疗。结果显示疫苗反应者和无反应者的中位无复发生存（RFS）分别是未达到 vs 13.7个月（HR 0.08，P=0.03）。靶向新抗原TCR KRAS G12D在转移性胰腺癌患者中也取得了初步疗效。

小结

KRAS是一个预测和预后生物标志物。KRAS G12C抑制剂在肺癌、结直肠癌、胰腺癌、胆管癌中都取得了良好疗效。除了G12C，针对G12D等其他靶点药物也在探索中。免疫疗法在胰腺癌中已经显示出初步疗效。联合疗法是克服天然和获得性耐药的关键。

大家可以自行下载对应幻灯，再配合本音频听，效果更好。

https://qiniuvideo.liangyihui.net/171.pdf

责任编辑：肿瘤资讯-小编
排版编辑：xiaodong