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肿瘤类器官（PDO）及肿瘤类器官异种移植模型（PDOX）助力癌症生物学前沿研究及个体化药物筛选

2022年12月26日

来源：中华肿瘤杂志

癌症生物学基础研究和肿瘤个体化药物筛选的一个关键限制因素是缺乏能够真实反映体内癌细胞特性以及癌细胞与肿瘤微环境相互作用的体外培养模型。传统使用的二维培养的肿瘤细胞系会丢失肿瘤异质性，在很多方面不能反映患者体内癌细胞的真实状态。患者来源的肿瘤异种移植模型（Patient-derived tumor xenograft, PDX）可有效保持肿瘤异质性，但存在建模周期长、成功率低、维持花费高等显著缺陷。这些问题限制了使用PDX进行深入的癌症基础生物学研究和个体化临床药物筛选。

最近发展的肿瘤类器官模型（Patient-derived tumor organoid, PDO）利用快速发展和日渐成熟的干细胞类器官培养技术，相比PDX模型具有更高的成功率，并可维持肿瘤异质性特征。这类模型正在国内外得到越来越多癌症研究者的关注，其技术细节和应用方式也在不断进步和拓展。近日，美国杜克大学王小凡教授课题组与中国国家癌症中心张赟研究员联合在JNCC发表了题为“Patient-derived organoids (PDOs) and PDO-derived xenografts (PDOXs): New opportunities in establishing faithful pre-clinical cancer models”的综述文章，通过对比现有的各类肿瘤患者来源的临床前肿瘤研究模型，系统地阐述了PDO在模型建立、培养方法、肿瘤适用类型、冻存及复苏的可能性、人工和耗材成本、基因改造难易度、高通量测序方法和临床药物筛选等方面的优势特征。

图1 PDO、PDX和PDOX的优劣势比较及患者来源肿瘤模型建模流程图

文章详细总结了不同癌种中PDO模型的现有研究情况，梳理了这些PDO模型的培养条件、在临床药物筛选以及预测免疫抑制剂有效性等方面的应用前景。同时，文章阐明了PDO适用于以高通量测序和高通量药物筛选为主体的新型癌症转化研究，具备直接应用在临床环境、使恶性肿瘤患者获益的极大潜力。另外，作者根据自身的前期研究，开创性地论证了PDOX模型能够弥补PDO缺乏体内生长环境的不足，在许多方面可以有效替代PDX，真实反映患者体内肿瘤组织的各种特征。PDO与PDOX模型的成功建立，将为患者提供个体化、可存储、具备显著成本优势的高通量药物筛选平台，为恶性肿瘤的精准治疗提供新的工具手段。

表1 各类型肿瘤PDO培养方法

值得一提的是，近日《国家自然科学基金“十四五”发展规划》正式公布规划全文，共计21个章节，完整地阐明了国家自然科学基金委十四五期间的发展方向与相关理念，并公布了完整的115项“十四五”优先发展领域，其中就包括了类器官构建技术的交叉融合和临床应用。相信本文的发表能够更大地激发广大医学研究人员对癌症生物学前沿研究及个体化药物筛选的兴趣和重视。

更多信息，请阅读原文：https://doi.org/10.1016/j.jncc.2022.10.001

作者简介

通信作者：王小凡，中国科学院外籍院士，杜克大学医学院Donaldand Elizabeth Cooke终身讲席教授。在细胞信号转导、DNA损伤与修复、肿瘤微环境等多个肿瘤相关领域均有重要学术贡献。首先克隆了TGF-β III型和II型受体，是TGF-β研究领域极为重要的发现，之后系统研究并阐明了TGF-β信号转导的分子机制及其在癌细胞生物学中的功能。在癌细胞改造肿瘤微环境从而获得肿瘤转移和免疫逃逸能力的研究领域做出多项重要发现。先后发表了130多篇论文，其中在Cell、Nature、Science、Genes & Dev、PNAS等高水平杂志上发表20余篇。王小凡教授长期坚持通过多种渠道为中国的教育科技改革发展建言献策，推动、促成了一系列改善中国科研环境的政策制度。从2007年起被聘请为中国国务院侨办海外专家咨询委员会委员，于2010年起被聘任为科技部重大科学计划专家组成员，直接参与了国家科技管理领域的许多改革工作。从2008年开始，王小凡教授组织国际专家团队，对中国科学院生命科学领域十多个研究所、中国医学科学院有关院所以及清华大学生命科学学院、北京大学生命科学学院、上海交通大学生命科学学院与基础医学院、复旦大学医学院、浙江大学生命科学研究院等大学学院以及科研机构进行了一系列的国际评估，为推动我国科研评价体制改革做出了重要贡献。

通信作者：张赟，国家癌症中心/中国医学科学院肿瘤医院分子肿瘤学国家重点实验室研究员。曾在麻省理工学院怀特海德研究所Robert A. Weinberg教授实验室进行博士后研究，获Susan G. Komen博士后研究基金支持。2022年入选国家海外高层次人才计划青年项目。目前主要研究肿瘤微环境调控癌细胞表型状态的分子机制及其对肿瘤转移和免疫逃逸的影响，以及发展新型肿瘤类器官模型和基于此的肿瘤个体化药物筛选办法。