黄玉庭, 贾茹, 徐倩, 等. 不同分期结肠与直肠神经内分泌肿瘤的预后分析[J]. 中华肿瘤杂志, 2019, 41(2):146-151.
DOI: 10.3760/cma.j.issn.0253-3766.2019.02.013
目的
探讨不同分期结肠神经内分泌肿瘤(NEN)和直肠NEN患者预后的差异。
方法
从美国监测、流行病学与最终结果数据库(SEER)中选取1988—2014年经病理明确诊断为结直肠NEN的患者8679例，其中直肠NEN 5437例，结肠NEN 3242例(其中盲肠NEN 1681例)。采用Kaplan-Meier法绘制生存曲线，采用单因素分析和多因素Cox回归模型分析结直肠NEN患者的预后影响因素。
结果
直肠NEN和结肠NEN患者男女比例相似(P＝0.095)，直肠NEN患者的发病年龄偏小(P<0.001)、高分化患者较多(P<0.001)、临床分期偏早(P<0.001)。生存分析显示，直肠NEN患者生存优于结肠NEN患者，10年肿瘤特异性生存率分别为86.8%和44.8%(P<0.001)。多因素Cox回归分析显示，性别、年龄、婚姻状态、原发肿瘤部位、肿瘤分化程度、肿瘤分期及是否手术是结直肠NEN患者预后的独立影响因素(均P<0.01)，其中最重要的影响因素是肿瘤分期(HR＝3.531)，其次是肿瘤分化程度(HR＝1.856)。按照肿瘤分期分层的多因素Cox回归分析结果显示，Ⅰ期、Ⅱ期、Ⅳ期患者中，直肠NEN患者生存优于结肠NEN患者(均P<0.05)；而Ⅲ期患者中，结肠NEN患者生存优于直肠NEN患者(P＝0.012)。剔除1681例盲肠NEN患者后，不同分期患者中均为直肠NEN患者生存优于结肠NEN患者(均P<0.05)。按照肿瘤分期和分化程度分层的多因素Cox回归分析结果显示，分化好组Ⅰ期、Ⅲ期、Ⅳ期患者中，直肠NEN患者生存优于结肠NEN患者(均P<0.05)；而分化好组Ⅱ期患者中，直肠和结肠NEN患者生存差异无统计学意义(P＝0.169)。分化差组Ⅳ期患者中，直肠NEN患者生存优于结肠NEN患者(P＝0.001)；而分化差组Ⅰ期、Ⅱ期、Ⅲ期患者中，直肠和结肠NEN患者生存差异无统计学意义(Ⅰ期：P＝0.760；Ⅱ期：P＝0.181；Ⅲ期：P＝0.313)。
结论
结肠与直肠NEN患者生存存在差异。盲肠NEN具有独特的肿瘤生物学特性，在研究结肠NEN时，宜将其作为一种独立部位肿瘤来分析。
【关键词】神经内分泌肿瘤；结肠；直肠；分期；预后
神经内分泌肿瘤(neuroendocrine neoplasm, NEN)起源于肽能神经元和神经内分泌细胞，是一种临床上少见的异质性肿瘤，具有独特的临床特征。美国监测、流行病学与最终结果数据库(surveillance，epidemiology，and end results, SEER)的数据显示，结直肠NEN的发病率和患病率均逐渐上升，其患病率在结直肠恶性肿瘤中仅次于结直肠腺癌，居第2位。结肠和直肠胚胎起源不同，其生物学行为存在差异，这在结直肠腺癌中已熟知。结肠和直肠的解剖位置和生理功能明显不同，结肠和直肠NEN在治疗方法和预后方面也存在很大差异。了解结肠和直肠NEN之间的差异，对于提高临床医师对结直肠NEN的认识、为患者选择更合理的治疗手段、制订更科学的疗效评价和预后判断体系具有重要意义。目前，结直肠NEN的相关研究主要集中在探讨患者的总体预后，而对不同分期结肠与直肠NEN预后分析的报道尚少。在本研究中，我们基于美国SEER数据库，选取经病理明确诊断为结直肠NEN的患者，分析不同分期结肠与直肠NEN的预后。
1．资料收集：
通过SEER*Stat 8.3.2软件，选取SEER数据库中1988—2014年经病理明确诊断为结直肠NEN的患者。纳入标准：年龄≥18岁，经病理确诊，单发肿瘤，无术前新辅助放疗史。排除标准：经尸检或死亡证明确诊，多源性肿瘤，随访信息不完整，分期不完整。收集患者的临床资料(包括性别、年龄、种族、婚姻状态、肿瘤分期、分化程度及是否手术)和随访资料。肿瘤分期采用第7版国际抗癌联盟(the Union for International Cancer Control, UICC)/美国癌症联合委员会(American Joint Committee of Cancer, AJCC)TNM分期标准。末次随访日期为2014年12月31日，肿瘤特异性生存率为主要结局指标。
2．统计学方法：
生存时间定义为诊断日期至死亡或末次随访的时间。将末次随访时仍存活以及非瘤致死患者的生存时间作为删失数据处理。应用SPSS 20.0软件进行统计分析。两组均数比较采用t检验，计数资料比较采用χ2检验。采用Kaplan-Meier法绘制生存曲线，生存率比较采用Log rank检验，预后影响因素的多因素分析采用多因素Cox模型，计算风险比(hazard ratio, HR)及其95%置信区间(confidence interval, CI)。检验水准α＝0.05。
1．人口学信息和临床资料：
共收集符合条件的结直肠NEN患者8679例，男4163例，女4516例，男女之比为1∶1.08，年龄(57.4±12.9)岁。其中白种人5762例(66.3%)，已婚者4892例(56.3%)。直肠NEN 5437例，结肠NEN 3242例(其中盲肠NEN 1681例)；中、高分化者2036例(23.5%)；Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ期患者分别有4661、700、1337和1981例；7415例(85.4%)患者经手术切除(表1)。
2．直肠NEN和结肠NEN患者人口学信息和临床资料比较：
直肠NEN和结肠NEN患者男女比例相似(P＝0.095)。直肠NEN和结肠NEN患者的发病年龄分别为(55.0±11.8)岁和(62.9±13.9)岁，直肠NEN患者的发病年龄偏小(P<0.001)。直肠NEN高分化患者较多(27.8%)，而结肠NEN多为低分化患者(22.7%，P<0.001)。直肠NEN患者大部分为早期，而结肠NEN患者多属于中晚期(P<0.001, 表1)。
3．结直肠NEN患者预后影响因素分析：
全部结直肠NEN患者的中位肿瘤特异性生存时间为38个月。直肠NEN和结肠NEN患者的10年肿瘤特异性生存率分别为86.8%和44.8%，直肠NEN患者优于结肠NEN患者(P<0.001，图1)。
单因素分析结果显示，性别、年龄、种族、婚姻状态、原发肿瘤部位、肿瘤分化程度、肿瘤分期及是否手术与结直肠NEN患者的预后有关(均P<0.05, 表2)。多因素Cox回归分析显示，性别、年龄、婚姻状态、原发肿瘤部位、肿瘤分化程度、肿瘤分期及是否手术是结直肠NEN患者预后的独立影响因素(均P<0.01)，其中最重要的影响因素是肿瘤分期(HR＝3.531)，其次是肿瘤分化程度(HR＝1.856)，而患者种族与预后无关(P>0.05，表3)。
4．不同分期结肠NEN与直肠NEN患者的预后比较：
按照肿瘤分期分层，将性别、年龄、婚姻状态、原发肿瘤部位、肿瘤分化程度及是否手术这些结直肠NEN患者预后的独立影响因素纳入各期别的多因素Cox回归模型进行分析，结果显示，各分期结肠与直肠NEN患者间的生存差异均有统计学意义(Ⅰ期：结肠NEN患者HR＝4.184，95% CI为1.718～10.190，P＝0.002；Ⅱ期：结肠NEN患者HR＝1.679，95% CI为1.036～2.724，P＝0.036；Ⅲ期：结肠NEN患者HR＝0.723，95% CI为0.561～0.932，P＝0.012；Ⅳ期：结肠NEN患者HR＝1.141，95% CI为1.012～1.287，P＝0.031；图2)。值得注意的是，Ⅲ期结肠NEN患者的生存优于直肠NEN患者。
剔除1681例盲肠NEN患者后，分层分析显示，不同分期中均为直肠NEN患者生存优于结肠NEN患者(Ⅰ期：结肠NEN患者HR＝4.946，95% CI为2.025～12.083，P<0.001；Ⅱ期：结肠NEN患者HR＝2.306，95% CI为1.335～3.982，P＝0.003；Ⅲ期：结肠NEN患者HR＝1.340，95% CI为1.016～1.767，P＝0.038；Ⅳ期：结肠NEN患者HR ＝1.565，95% CI为1.372～1.784，P<0.001；图3)。
5．不同分化程度和临床分期结肠与直肠NEN患者的预后比较：
将高分化和中分化患者合并为分化好组，低分化和未分化患者合并为分化差组。剔除盲肠NEN患者后，按分化程度和临床分期分层，将性别、年龄、婚姻状态、原发肿瘤部位及是否手术这些结直肠NEN患者预后的独立影响因素纳入各层的多因素Cox回归模型进行分析。结果显示，分化好组Ⅰ期、Ⅲ期、Ⅳ期患者中，直肠NEN患者生存优于结肠NEN患者(Ⅰ期：结肠NEN患者HR＝9.615, 95% CI为1.760～52.533，P＝0.009；Ⅲ期：结肠NEN患者HR＝2.464，95% CI为1.123～5.404，P＝0.024；Ⅳ期：结肠NEN患者HR＝1.709，95% CI为1.040～2.809，P＝0.034)；而分化好组Ⅱ期患者中，直肠和结肠NEN患者生存差异无统计学意义(结肠NEN患者HR＝3.470，95% CI为0.589～20.439, P＝0.169；图4)。分化差组Ⅳ期患者中，直肠NEN患者生存优于结肠NEN患者(结肠NEN患者HR＝1.394，95% CI为1.154～1.683，P＝0.001)；而分化差组Ⅰ期、Ⅱ期、Ⅲ期患者中，直肠和结肠NEN患者生存差异无统计学意义(Ⅰ期：结肠NEN患者HR＝0.658，95% CI为0.045～9.609，P＝0.760；Ⅱ期：结肠NEN患者HR＝0.566，95% CI为0.246～1.304，P＝0.181；Ⅲ期：结肠NEN患者HR＝0.824，95% CI为0.566～1.200，P＝0.313；图5)。
由于结肠与直肠在解剖和功能上存在差异，导致结肠和直肠NEN的临床症状和体征产生差别。直肠NEN常因内镜检查偶然发现，其诊断时多为早期、肿瘤直径偏小；而结肠NEN常因腹痛、腹泻、便血等症状检出，其诊断时多属晚期，肿瘤较大，多出现转移。结肠NEN与直肠NEN相比较，分化更差、恶性程度更高、侵袭及转移能力更强。本研究结果显示，直肠NEN患者生存优于结肠NEN患者，10年肿瘤特异性生存率分别为86.8%和44.8%，这与Dasari等的研究结果一致。
但按照临床分期分层分析显示，不同期别结肠NEN与直肠NEN患者的预后差异并不一致。Ⅰ、Ⅱ和Ⅳ期直肠NEN患者优于结肠NEN患者，而Ⅲ期结肠NEN患者优于直肠NEN患者。Yao等报道，在早期，盲肠NEN患者生存差于结直肠NEN患者；而在中晚期，盲肠NEN患者生存优于结直肠NEN患者。鉴于此，我们将1681例盲肠NEN患者剔除后，再次比较了各期别中结肠和直肠NEN患者的生存，结果显示，各期别中直肠NEN患者生存均优于结肠NEN患者。盲肠NEN的发生率在大肠NEN中仅次于直肠NEN，居第2位。这可能是因为盲肠与阑尾解剖位置相近，受到了来自阑尾的炎症等多种刺激的影响。因此，我们建议，在分析结直肠NEN时应考虑到盲肠NEN的特殊性，将其作为独立解剖部位NEN进行分析。
剔除盲肠NEN患者后，分化好组Ⅰ期、Ⅲ期、Ⅳ期患者中，直肠NEN患者的生存优于结肠NEN患者，这与全部直肠NEN患者和全部结肠NEN患者的生存差异一致；而分化好组Ⅱ期患者中，直肠NEN和结肠NEN患者生存差异无统计学意义，可能与样本量较少有关。分化差组Ⅳ期患者中，直肠NEN患者生存优于结肠NEN患者；而分化差组Ⅰ期、Ⅱ期、Ⅲ期患者中，直肠NEN和结肠NEN患者生存差异均无统计学意义。但值得关注的是，Kaplan-Meier生存曲线及多因素Cox分析结果均显示，结肠NEN患者的生存优于直肠NEN。该现象可能与本研究样本量不足、显著性检验方法的检验功效不够有关。我们认为引起此现象的原因可能有以下两点：(1)早年学术界根据胚胎起源将胃肠神经内分泌肿瘤(gastrointestinal neuroendocrine neoplasm, GI-NEN)分为前、中、后肠3类。由于结肠起源于胚胎的中肠，直肠起源于后肠，导致结肠和直肠的环境致癌物存在差异。结肠与直肠差异的本质是基因变异、微卫星不稳定性、CpG岛甲基化表型、染色体不稳定性等存在差异，导致结肠、直肠肿瘤的临床表型、病理特点、生物学特性不同，继而导致预后的不同。盲肠NEN患者同样与结直肠NEN患者的生存存在差异，亦可能与其解剖起源差异导致的生物学特性差异有关。因此，我们需要对全结直肠相应部位的肿瘤进行更加精细的分子分型，才能明确肿瘤原发部位与生物学特性、治疗效果、生存预后的关系。(2)分化差的结肠NEN和直肠NEN对药物治疗具有不同的敏感性。对NEN的治疗，手术是关键。早期、分化好的NEN患者经单纯手术切除即可达到长期无瘤生存，术后往往不需要辅助治疗。而对于局部进展期和晚期、分化差的肿瘤，往往需要接受化疗。依托泊苷联合顺铂治疗分化良好NEN的有效率低于30%，在欧美国家常用的化疗方案是链脲霉素联合氟尿嘧啶或蒽环类药物(如阿霉素)。除化疗外，生长抑素类似物奥曲肽也具有抑制肿瘤进展的作用。目前，不同临床研究的GI-NEN化疗有效率差异较大。对于晚期分化好的胃肠胰神经内分泌肿瘤(gastroenteropancreatic neuroendocrine neoplasm, GEP-NEN)尚无标准化疗方案，而对于分化差或进展快的GEP-NEN患者可选用以铂类药物为基础的化疗作为一线治疗方案。结直肠NEN对传统化疗的敏感性与肿瘤分级相关，分化差的NEN对化疗更敏感。依托泊苷联合铂类药物(EP方案)是分化差的结直肠NEN的首选方案。烷化剂达卡巴嗪、链脲霉素等也有一定的敏感性。奥沙利铂＋四氢叶酸＋氟尿嘧啶(FOLFOX)方案可作为EP方案一线治疗低分化神经内分泌癌(neuroendocrine carcinoma, NEC)失败后的第二选择。
本研究尚存在一定的局限性。首先，本研究是根据SEER数据库的数据进行的回顾性分析，不可避免地存在诸如人种等因素的差异。其次，患者在临床分期、分化程度上的分布不均衡，在进一步进行亚组分析时，一些亚组的病例数较少。第三，SEER数据库未提供患者详细的药物治疗方案信息，无法研究药物治疗对结直肠NEN患者预后的影响。
总之，结肠NEN与直肠NEN患者间的生存存在差异。盲肠NEN具有独特的肿瘤生物学特性，在研究结肠NEN时，宜将其作为一个独立部位肿瘤来分析。
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