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塞瑞替尼：为ALK抑制剂耐药肺癌提供更优解

2022年12月13日

整理：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

携带间变性淋巴瘤激酶（ALK）基因重排的非小细胞肺癌（NSCLC）通常会在初代ALK酪氨酸激酶抑制剂（TKI）克唑替尼的治疗过程中产生耐药。这部分耐药后疾病进展的患者大多预后不佳，既往临床缺乏相应的治疗对策。研究表明，下一代ALK TKI塞瑞替尼在克唑替尼耐药的情况下，克服克唑替尼耐药突变，发挥对ALK及其相关通路的靶向抑制作用，实现临床获益。因此，塞瑞替尼为克唑替尼耐药的肺癌患者提供了强有力的治疗手段。

ALK阳性肺癌经克唑替尼治疗后通常在短期内出现耐药

非小细胞肺癌（NSCLC）患者中，约有3%~7%存在间变性淋巴瘤激酶（ALK）重排。ALK重排导致ALK融合蛋白的产生，这一蛋白被认为能够激活恶性细胞的生长与增殖，进而参与肺癌的发生发展。存在ALK重排的肺癌对ALK酪氨酸激酶抑制剂（TKI）高度敏感，初代ALK TKI克唑替尼于2011年获批用于ALK阳性晚期NSCLC的治疗，然而大多数患者会在使用克唑替尼的1~2年内出现耐药。

既往针对克唑替尼获得性耐药的ALK阳性肺癌的研究中发现，约1/3的病例存在ALK融合基因扩增和ALK酪氨酸激酶的结构域突变。迄今为止，已在克唑替尼耐药患者中发现了7种不同的获得性耐药突变。最常见的继发突变为L1196M和G1269A。有证据表明，部分耐药患者还存在旁路信号传导通路（如EGFR或c-KIT）的激活。

下一代ALK抑制剂塞瑞替尼改写ALK阳性肺癌耐药情况

与克唑替尼相比，具有ATP竞争性、强效选择性的下一代ALK抑制剂塞瑞替尼的问世，为临床克服临床中克唑替尼耐药带来了希望。ASCEND系列研究表明，塞瑞替尼在ALK抑制剂治疗后复发的患者和未经克唑替尼治疗的患者中均表现出显著的抗肿瘤活性。该研究基于克唑替尼获得性耐药的ALK阳性肺癌临床前模型，对塞瑞替尼克服克唑替尼耐药的活性与机制展开了探索。

塞瑞替尼具备更强的ALK抑制作用

体外酶学研究显示，塞瑞替尼对ALK的抑制作用是克唑替尼的20倍。同样，塞瑞替尼对ALK重排肺癌细胞系的抑制作用也优于克唑替尼。在较低剂量下，塞瑞替尼也能够发挥抑制ALK磷酸化以及下游PI3K/AKT、MEK/ERK、mTOR信号通路的能力。

在体内实验中，低剂量塞瑞替尼（25mg /kg或50mg /kg）即能达到与大剂量克唑替尼（100mg/kg）一致的缩瘤效果，且疗效维持时间更长。克唑替尼治疗的小鼠在停药后11天内发现肿瘤复发，而塞瑞替尼治疗的小鼠在停药4个月内肿瘤仍然完全缓解，没有明显的生长。因此，塞瑞替尼在体内外均具备更强的ALK抑制作用。

塞瑞替尼能够强效抑制克唑替尼耐药突变

最常见的克唑替尼耐药突变有L1196M、G1269A、1151Tins等。为探索塞瑞替尼对克唑替尼耐药突变的活性，该研究应用了存在不同耐药突变的肺癌细胞系，评估塞瑞替尼在其中的GI50值（半抑制浓度）。结果显示，塞瑞替尼对所有耐药细胞株的GI50值相较于克唑替尼降低了6~36倍。体内实验同样表明，塞瑞替尼能够有效控制携带L1196M和G1269A耐药突变的异种移植瘤生长。与克唑替尼相比，小剂量塞瑞替尼能够更有效地抑制ALK及其下游ERK和AKT的磷酸化。

基于细胞工程的系统评估显示，塞瑞替尼对野生型EML4-ALK的效力大约是克唑替尼的10倍。在继发的耐药突变中，塞瑞替尼能有效抑制表达L1196M、G1269A、S1206Y和I1171T四种耐药突变的细胞的生长，对C1156Y, G1202R, 1151T-ins, L1152R和F1174C等突变也优于克唑替尼的抑制效果。因此，常见的克唑替尼耐药突变对塞瑞替尼的敏感性显著更高。

特殊结构决定塞瑞替尼具备更强抗耐药突变效力

为了深入了解塞瑞替尼对耐药突变维持活性的结构基础，该研究确定了塞瑞替尼与ALK结合的催化结构域复合物（PDB 4MKC）的结构，并将其与克唑替尼与ALK结合的催化结构域PDB 2XP2进行了比较。共晶体结构显示，塞瑞替尼依然能够有效结合最常见的G1269A和L1196M克唑替尼耐药突变体，而克唑替尼则因空间冲突产生的障碍无法在与突变体相结合。

尤其在L1196M突变体中，塞瑞替尼的Cl-部分可以与Met相互作用，还能弥补野生型ALK中Cl-和Leu侧链相互作用的缺失。相反，突变体引入的Met可能和克唑替尼烷氧基部分的甲基取代基产生不利相互作用，逃逸克唑替尼的结合。这些结构特征决定了，塞瑞替尼具备相较于克唑替尼更强的抑制耐药能力。

全面抑制突变、阻断旁路激活，塞瑞替尼为耐药患者提供更优解

ALK抑制剂克唑替尼自2011年在美国获得批准以来，已成为携带ALK融合癌基因的晚期NSCLC患者的标准治疗。然而耐药性的出现最终限制了该疗法的获益。下一代ALK抑制剂塞瑞替尼的出现为克服克唑替尼获得性耐药提供了更优的解决方案。

临床数据表明，塞瑞替尼是一种比克唑替尼更强效的ALK抑制剂，其在未经克唑替尼治疗的ALK阳性NSCLC中即具备良好的疗效，在克唑替尼耐药后的患者中同样具备显著活性。本研究具体表征了塞瑞替尼对克唑替尼耐药肺癌的效果，基于细胞及动物水平的克唑替尼耐药模型证实，塞瑞替尼对多种ALK耐药突变均有强有力的抑制能力。当然，塞瑞替尼的活性也因特异性ALK耐药突变而异。在细胞工程模型中，塞瑞替尼对L1196M、G1269A、S1206Y和I1171T的EML4-ALK等常见突变表现出较高的活性，而对C1156Y、G1202R、1151T-ins、L1152P和F1174C等少见突变的活性相对较低。

另一方面，临床中克唑替尼未能达到完全抑制ALK阳性肿瘤水平，也存在EGFR等旁路激活的可能性；这部分患者可能仍对ALK抑制敏感，并未产生耐药突变。在塞瑞替尼更强效的抑制下，ALK信号被完全抑制，旁路通路的功能也将被阻断，进而促使肿瘤细胞被更彻底地消除。

总而言之，无论是否产生ALK耐药突变，塞瑞替尼在克唑替尼耐药肺癌中均具有高度活性。未来的研究需要进一步确定突变以外的耐药机制，以便下一代ALK靶向治疗最大限度地提供临床获益。

MCC 号TML2212576 有效期 2023-12-08，资料过期，视同作废。

参考文献

Friboulet L, Li N, Katayama R, et al. The ALK inhibitor ceritinib overcomes crizotinib resistance in non-small cell lung cancer. Cancer Discov. 2014;4(6):662-673.

责任编辑：车芸华
排版编辑：Winnie