作为全球血液学领域规模最大、涵盖最全面、备受瞩目的国际学术盛会之一，2022年第64届美国血液学会（ASH）年会将于12月10日~13日联合线下及线上盛大召开。届时，全球数以万计的血液领域专家即将齐聚一堂，分享全球血液领域最新、最前沿的研究进展。
尽管当前对恶性血液肿瘤的认识不断加深，但仍有很多病因无法明确的疾病，华氏巨球蛋白血症（WM）就是其中一种。WM是来源于浆细胞的罕见疾病，约占所有非霍奇金淋巴瘤（NHL）1-2%，多见于老年人，中位发病年龄为63岁。WM具有不可治愈、预后各异的特点，中位生存期8年。由于WM疾病异质性显著，需要根据患者个体差异选择不同的治疗方案。值得注意的是，本届ASH大会公布了诸多WM相关研究结果，【肿瘤资讯】特进行整理，以飨读者。
追根溯源：WM患者生存结局与哪些因素相关？
摘要号4204：WM总生存期（OS）决定因素：基于美国国家癌症数据库（NCDB）对2004至2017年期间接受治疗的14,000多例患者的数据分析
研究背景
B细胞非霍奇金淋巴浆细胞淋巴瘤，即WM，是一种惰性淋巴瘤且相对罕见，因此其在真实世界中数据有限。在此回顾性分析中，研究人员利用NCDB中14,000多例WM患者的数据来确定对OS有利的变量，这些患者在全美CoC认证的癌症中心接受治疗。
研究方法
在排除了无关条目后，从NCDB中确定了2004-2017年期间确诊并接受治疗的14,295例WM患者并将其纳入本项分析中。对于OS，首先采用单变量分析对潜在的生存因素分别进行总结和评估，然后采用多因素Cox回归分析（向后选择法）确定最重要的生存因素。此外，还针对OS制作了患者队列的Kaplan-Meier生存曲线。本研究采用SAS 9.4进行数据分析
研究结果
患者的基线特征见表1。
表1.患者基线特征
采用向后选择法的多因素Cox回归分析显示，存在10个重要的的独立生存因素，包括年龄、性别、种族、Charlson合并症评分（CC）、收入、机构类型、保险、化疗情况、序列号、确诊年份(表2)。
表2. 基于多元Cox回归模型的总体生存分析
与年龄<55岁的年轻患者相比，年龄较大的患者更容易死亡（55岁≤年龄<65岁：HR=1.43，P<0.0001；65岁≤年龄<75岁：HR=1.89，P< 0.0001；年龄≥75岁：HR = 4.29，P < 0.0001）；男性死亡率高于女性（HR = 1.17，P < 0.0001）；与白人相比，黑人的死亡率更高（HR = 1.28，P < 0.0001）；CC≥1的患者死亡率高于CC=0的患者（HR = 1.72，P < 0.0001）；与收入≥63,000美元地区的患者相比，低收入地区的患者更容易死亡（$48,000~$62,999：HR = 1.16，P < 0.0001；$38,000~$47,999：HR = 1.23，P < 0.0001；<$38,000：HR = 1.30，P < 0.0001）；与入组学术/科研项目的患者相比，其他机构类型的患者更容易死亡（HR = 1.09，P = 0.0019）；参加其他保险的患者比参加私人保险（PI）的患者更容易死亡(HR = 1.31，P < 0.0001)，参保状态未知的患者也比参加PI的患者更容易死亡；多药化疗患者与单药/未知药物治疗患者的OS无统计学差异（HR = 1.02，P = 0.6436），未化疗患者的死亡风险低于单药/未知药物治疗患者（HR = 0.83，P < 0.0001）；序列号不为零（定义为>1个恶性部位）的患者比序列号为零（单个恶性部位）的患者更容易死亡（HR = 1.19，P < 0.0001）。最后，与2011至2017年确诊的患者相比，2004年至2010年确诊的患者更容易死亡（HR = 1.25，P < 0.0001）。Kaplan-Meier生存曲线估计(图1)显示，1年、3年和5年的OS率分别为88.0%、76.3%和65.8%。
图1. 全队列Kaplan-Meier生存曲线
图2.Charlson评分Kaplan-Meier生存曲线
图2显示，CC≥1的具有副发疾病患者的OS更差。
研究结论
这项大型的真实世界回顾性分析论证了种族、人口统计学和社会经济差异对WM患者结局的影响。高龄WM患者、男性、黑种人、高CC人群和低收入人群具有较低的OS。参加PI和学术项目治疗的患者有更好的OS，而未参加PI和在非学术项目治疗的患者的OS较差。在疾病特性方面，肿瘤负荷较高（>1个恶性部位）和需要治疗的WM患者的OS较肿瘤负荷较低的患者和未接受治疗的患者更差。
有趣的是，与2004至2010年确诊的患者相比，2011至2017年确诊的患者OS更优，这可能是由于治疗手段随着时间推移而进步。WM的癌症差异数据是缺乏的，我们的研究强调了除标准疾病和治疗特异性预后变量外，社会经济、人口统计学和种族因素在WM患者预后中的重要性。由于影响生命健康的社会因素可以极大地影响WM患者的结局，因此增加WM患者获得高质量治疗的机会，可能有助于克服观察到的结局差异。
一线生机：WM一线治疗取得诸多进展
摘要号4223：新一代BTK抑制剂阿卡替尼联合苯达莫司汀和利妥昔单抗一线治疗WM：Brawm研究
研究背景
WM是一种罕见的淋巴细胞增生性疾病。虽然这种疾病的预期寿命相对较长，但却没有有效的治疗方法。包括化疗、免疫治疗在内的几种不同的一线治疗选择，如苯达莫司汀、利妥昔单抗(BR)或BTK抑制剂，都没有实现较高的完全缓解(CR)率或非常好的部分缓解(VGPR)。本研究假设苯达莫司汀和利妥昔单抗与新一代BTK抑制剂联合使用可达到更深的疾病应答(通过CR率和VGPR率评判)，并带来更长的应答持续时间。
研究目的
本研究的主要研究目的是记录CR和VGPR率。
研究方法
BRAWM临床研究将苯达莫司汀+利妥昔单抗（BR）标准一线治疗与阿卡替尼相结合，固定周期治疗：6个周期的BR+12个月的阿卡替尼。该研究在加拿大的9个临床试验中心开展，计划招募59例患者，已入组19例患者。
研究结果
对前10例入组患者的中期分析显示，筛选期患者的中位年龄为66岁，其中6例受试者为男性。根据IPSS-WM评分系统，1例患者为低风险，1例为中风险，8例为高风险。8例患者因已经出现血细胞减少或神经病变症状而需要治疗，剩余2例患者因淋巴瘤相关的血液学和生化损害而开始接受治疗。筛选期患者中位免疫球蛋白M（IgM）为28.5，除2例患者外，其余患者的IgM在第6个治疗周期后恢复正常(1例患者未完成第6周期评估)。尽管所有患者均发生了不良事件（AE），但3级或4级AE的发生率仅占全部AE的9.2%和1.7%。最常见的3级和4级AE是血细胞减少，占全部3级或4级AE的61.5%，均为中性粒细胞减少。其他重要的3/4级AE包括转氨酶升高、房颤和感染（各1次），无贫血、继发性恶性肿瘤、肝毒性或死亡事件报道。7例患者发生了与AE相关的研究药物中断，6例患者停药后继续使用阿卡替尼：5例剂量不变，1例剂量减小。单药停药事件因合并3级房颤、2级心包积液和心包炎永久停药，且均可能与阿卡替尼有关。中位随访5个月，8例患者完成了BR治疗，均在第7周期实现了VGPR。目前还没有复发或疾病进展的患者。10例患者均有MyD88突变，1例患者有CXCR4突变。所有患者将在第7、12周期和第18个月进行微小残留病灶（MRD）检测。
研究结论
苯达莫司汀、利妥昔单抗和阿卡替尼一线治疗WM是安全的，且耐受性良好。初步临床结果显示，迄今为止完成6周期BR和阿卡替尼治疗的8例患者均实现了VGPR。
摘要号1559：泽布替尼联合伊沙佐米和地塞米松治疗新诊断的症状性WM：一项前瞻性、II期研究
研究背景
淋巴浆细胞淋巴瘤/WM(LPL/WM)是一种罕见的B细胞恶性肿瘤，占NHL的1%-2%。由于LPL/WM的发病率低，症状性WM患者的治疗方法和方案存在广泛的异质性。近年来，BTK抑制剂在WM患者中表现出良好的治疗效果。新诊断或复发/难治性（R/R）患者的BTK单药应答率可达80-90%。但BTK抑制剂的深度缓解率较低，非常好的部分缓解(VGPR)率仅为20-30%。伊沙佐米（可抑制NF-kB信号通路激活的蛋白酶体抑制剂）也广泛用于WM患者。既往临床研究表明，伊沙佐米联合利妥昔单抗和地塞米松治疗新诊断WM的应答率可达96%，VGPR率为15%。如何进一步提高缓解深度是提高WM患者疗效的关键。本研究为一项由研究者发起的2期临床试验(NCT04463953)，旨在评估泽布替尼、伊沙佐米和地塞米松(ZID)联合应用于新诊断的症状性WM患者的疗效和安全性。
研究方法
患者接受ID(伊沙佐米4 mg，口服，第1、8、15天；地塞米松20 mg，口服，第1、2、8、9、15、16天)诱导治疗，28天为1周期，至多6个周期。诱导治疗后，每3个月进行一次维持治疗。在整个治疗期间，泽布替尼的给药剂量为160 mg，每天两次；并于上个月停药，以ID方案结束治疗。治疗持续时间最长为24个月。主要终点是六个疗程诱导治疗后的深度缓解(≥VGPR)率。
研究结果
从2020年6月到2022年2月，该研究共纳入20例患者。患者的临床特征如表3所示。
表3.新诊断WM患者基线特征
由于1例患者未完成全部6个周期诱导研究，因此该研究对19例患者进行了疗效分析。诱导治疗后，8例患者实现VGPR，10例患者实现PR， 1例患者轻度缓解(MR)。总体应答率、主要应答率和VGPR率分别为100%、94.7%和42.1%。中位发病至治疗(≥MR)时间和最佳应答时间分别为1.1个月(范围：0.7~ 3.1)和3.7个月(范围：0.9 ~17.1)。治疗后，所有患者血红蛋白水平均恢复正常，2例(10.5%)患者经流式细胞术检测为MRD阴性骨髓。6例(85.7%)患者脾脏体积恢复正常，2例(25.0%)患者淋巴结大小恢复正常。中位随访时间为12.3个月(范围：5.4~ 23.4)，所有患者均存活。1例患者在停止治疗2.5个月后出现疾病进展（PD）。在进展前，患者共接受了21个月的治疗，并实现了PR。2例患者分别在停止治疗1个月和4个月后出现IgM回弹，但均无症状，无二次治疗指征。在此之前，上述患者分别接受了19个月和21个月的治疗，都达到了VGPR。失眠是最常报告的1-2级AE(n = 5；25%)。2例患者(10%)出现严重AE(≥3级)，包括皮疹和中性粒细胞减少。
研究结论
泽布替尼+ 伊沙佐米和地塞米松方案在新诊断的症状性WM患者中有较高的深度缓解率，AE有限。目前研究仍在进行中，后续结果将陆续公布。
摘要号1575： 苯达莫司汀+利妥昔单抗方案治疗69例初治（TN）WM患者的长期随访——法国创新白血病组织(FILO)研究
研究背景
WM是一种罕见的血液恶性肿瘤。近年来，BTK抑制已成为WM的一种有前景的治疗策略(Buske, JCO 2022; Tam, Blood 2020)。然而，在真实世界中，很大一部分患者继续接受化学免疫治疗(Buske, Lancet Hematol2018)，包括苯达莫司汀(B)-利妥昔单抗(R) (Tedeschi，Leukemia Lymphoma 2015)或一线MW (Treon, ASH 2016)。
既往已经报道了BR治疗69例WM患者(Laribi, BJH 2018)，并证明了该方案的疗效。然而，随访时间相对较短，在长期应答和二次肿瘤发生方面仍有一些未解决的问题。在此，本研究报告了较长时间随访下的结果。
研究方法
2013年1月至2017年12月，法国13个中心的69例既往无症状且符合第二届WM研讨会建议的WM诊断标准的患者入组了本项回顾性多中心研究。采用qPCR和/或二代测序技术（NGS）对MYD88L265P和CXCR4突变进行检测。在34例患者中研究了Del(17p)和/或TP53突变。所有患者都接受了BR方案，第1天接受375 mg/m2的R，第1天和第2天接受90 mg/m2的B，每4周一次，至多6个周期。计算继发性恶性肿瘤和高级别淋巴瘤的累积发病率，将无恶性肿瘤死亡作为竞争事件。使用log rank检验和Kaplan-Meier图形比较，绘制无事件生存期(EFS)、TTNT、无进展生存期(PFS)和总OS曲线。
研究结果
WM患者确诊的中位年龄为69岁(范围：45~ 88)，在治疗开始时为71 岁(范围：46~88)。分别有45/51(88%)和11/44(25%)的患者出现MYD88和CXCR4突变。6/44(14%)例患者的核型复杂，1/34(3%)例患者有TP53突变。根据IPSSMW评分，14例(22%)患者为低风险，32例(46%)患者为中风险，32例(46%)患者为高风险。
使用共识应答标准，总缓解率为97%(VGPR免疫固定阴性 = 19%，VGPR = 37%， PR = 40%， MR = 1%)，主要应答率为96%。6、12、18和24个月时≥VGP
R的累积发生率分别为47.8%、53.6%、55%和56%。BR后的中位观察时间为68.5个月(范围：23.13 ~106)，中位OS未达到(95% CI：83~NR)，中位PFS为82个月（95%CI：75~NR）
MYD88突变或WT患者的中位OS分别为NR和72.8个月(P = 0.046)。CXCR4突变或WT患者的中位OS分别为70.2个月和NR (P = 0.64)。与疾病或治疗相关的中位OS未达到，而与其他原因相关的中位OS为106个月。
16例(23.2%)患者复发。14例患者接受二线治疗，2例患者接受支持治疗。8例患者接受伊布替尼治疗，6例患者接受化学免疫治疗。TTNT为31.55个月(范围：2.66 ~ 82.43)。
无论患者是否接受依布替尼治疗，二线治疗后的中位PFS(PFS2)为45 (范围：9.13~ NR)或21个月(范围：9.13~NR)。
11例患者发生继发肿瘤：9例实体瘤(2例胰腺肿瘤，2例胃肿瘤，1例结肠肿瘤，1例肺肿瘤，1例乳腺肿瘤，1例皮肤肿瘤)，2例治疗相关髓系肿瘤(TRMN)。中位EFS定义为死亡、复发或继发肿瘤发生，为82个月(范围：61~ NR)。12个月、24个月、48个月和96个月时，继发肿瘤的累积发病率分别为2.90%、5.80%、10.49%和17.6%(图3)。
图3.继发恶性肿瘤的累积发生率
OS的单因素分析显示，诊断时年龄(P = 0.001)、首次治疗时年龄(P < 0.001)、IgM>70g/L (P = 0.018)、复杂核型(P = 0.037)和高风险IPSSMW (P < 0.01)存在统计学差异。在多变量分析中，只有IPSSMW仍有统计学显著性(P < 0.001)（表4）。
表4.单因素继多因素分析
PFS的单因素分析仅选择诊断时年龄(P = 0.03)或首次治疗时的年龄(P = 0.049)具有统计学意义。MYD88或CXCR4突变不影响OS和PFS。
研究结论
这项研究表明BR方案治疗初治WM患者有效，带来长期应答。应密切监测这些患者中继发性肿瘤(包括TRMN)的发生。
聚焦复发：R/R WM治疗迎来新进展
摘要号4203：伊布替尼联合伊沙佐米治疗WM患者的II期研究
研究背景
WM是一种惰性但无法治愈的B细胞肿瘤，有两条关键的生存途径；泛素蛋白酶体降解系统(UPS)和鲁顿酪氨酸激酶(BTK)过度激活的B细胞受体信号。伊沙佐米是一种口服生物可用的蛋白酶体抑制剂，靶向UPS，伊布替尼抑制BTK信号。伊沙佐米和伊布替尼均表现出抗WM活性，但大多数应答仅限于PR，极少数患者达到CR。对WM中主要生存通路的双重靶向可能会增加应答的深度并改变WM的自然史。该研究报告了一项评估伊沙佐米和伊布替尼治疗新诊断(ND)WM和R/R WM患者疗效的2期临床试验的初步数据。
研究方法
该单臂、2期试验(NCT03506373)共纳入24例WM患者。关键入组标准包括：NDWM或R/R MM；既往使用伊布替尼治疗的患者，只要在使用伊布替尼期间或停用伊布替尼后6个月内没有发生PD。根据IWWM - 7共识，患者需要有开始治疗WM的指征，以及可测量的疾病（定义为IgM副蛋白、可测量的淋巴结病和骨髓浸润>10%）。中性粒细胞绝对计数≥1.0 × 109，血小板≥75x109，血红蛋白>9.0 g/dL，肌酐清除率≥30 mL/min, 东部中流体能状态评分（ECOG PS）≤2。患者在第1、8和15天接受4mg伊沙佐米，PO；420 mg伊布替尼，PO，每日一次；4周，至多24个周期或PD(以先发生事件为准)。基于两阶段Simon优化设计的中期分析计划评估主要终点CR率。
研究结果
入组的24例患者中，对其中21例患者进行分析(不符合入组标准：1例，筛查失败：2例)。9例(42.9%)为NDWM，12例(57.1%)为R/R WM。中位随访时间为18.2个月（范围：9.5 ~ 45.1）。中位年龄为72岁（范围：54~79）。中位ISSWM评分为1.0(范围：0.0~3.0)。15例(71.4%)患者存在MYD88L265P突变， 6例(28.6%)患者存在CXCR4突变，1例(4.8%)患者存在MYD88L265P野生型和CXCR4突变。
R/R WM患者接受了中位数为2(范围：1~ 4)的前线治疗；10例(83.3%)患者接受利妥昔单抗治疗，4例(33.3%)患者接受硼替佐米治疗，6例(50.0%)患者接受烷基化剂治疗。在此分析时，3例患者完成了计划的两年治疗。18例患者未能完成两年的治疗：6例因AE，4例因PD，2例因停药，3例因其他原因，3例仍在接受治疗。总缓解率(ORR)为76.2% (n=16)，0例患者实现CR，5例(23.8%)患者实现VGPR，11例(52.4%)患者实现PR，3例(14.3%)患者实现MR，2例(9.5%)患者实现SD。临床获益率(CBR)为100.0% (n=21)。NDWM和R/R WM的ORR差异见表5。
表5.应答率情况
在8例MYD88突变/CXCR野生型患者中，ORR为75.0%，1例MYD88野生型/CXCR4野生型和1例MYD88野生型/CXCR4突变患者均实现客观应答。
CXCR4突变患者的ORR为83.3%(5/6，≥PR)。中位至进展时间(TTP)为25.7个月(95% CI：15.9 ~NE)。最常见的AE为贫血(81%)、疲劳(76%)、恶心(67%)、血小板减少(52%)和呕吐(48%)。3/4级AE包括中性粒细胞减少症(3例)、贫血、高血压、缺氧、周围感觉神经病变和肺部感染(各2例)。
研究结论
由于没有患者达到CR，该研究未能达到主要终点。然而，>50%患者患为R/R WM，并且接受了中位治疗线数为2的既往治疗。尽管如此，有限时间内的伊布替尼和伊沙佐米联合使用在不同生物亚组中取得了76.2%高临床意义的ORR，100%的CBR；中位TTP达25.7个月。安全性情况是可控的，但6例患者因低级别持续AE而停药。蛋白酶体联合BTK抑制用于治疗WM仍需进一步评估。
摘要号1574：Pembrowm：一项探究利妥昔单抗和帕博利珠单抗治疗R/R WM的安全性和有效性的多中心、II期研究结果
研究背景
WM是一种罕见的低级别B细胞NHL，通过利妥昔单抗联合疗法和共价BTK抑制剂(cBTKi)治疗，通常预后良好。然而，上述选择均不能治愈WM，鲜有数据指导治疗方案选择；对cBTKi后R/R WM的预后缺乏明确的了解。PD-1抑制剂已被证实在经典霍奇金淋巴瘤（cHL）中非常有效；在WM微环境中，可溶性PD-1配体涉及T细胞调节功能。因此，有明确的理由来研究PD-1抑制在WM中的有效性。
研究目的
确定帕博利珠单抗联合利妥昔单抗治疗既往暴露于cBTKi的R/R WM的安全性、耐受性和疗效。
研究方法
PembroWM是一项II期、非随机、单臂、开放标签的NCRI英国范围内研究(NCT03630042)，纳入既往接受过1个或多个疗程治疗的R/R WM患者，对含利妥昔单抗治疗无难治性(经含利妥昔单抗方案治疗6个月内进展或复发)。6家中心符合条件的患者接受利妥昔单抗375mg/m2，4周，然后3个月(共8次剂量)；以及帕博利珠单抗200mg，IV，以3周为1周期，至多18个周期。主要终点是治疗后24周的血清IgM 的ORR降低超过25%的患者百分比。次要终点包括安全性和耐受性、应答率(CR/VGPR)、PFS和1年OS率。根据国际工作组的WM应答标准，在24周和1年通过血清蛋白/免疫固定、BM和CT成像评估疾病应答。该试验需要招募42名例患者，实现55%应答率以满足主要终点。由于招募率低，试验提前结束，共有17例患者，修改后要求9例应答患者以满足主要终点。
研究结果
17例患者的中位年龄为70岁(43-84岁)，83%患者为男性，94%患者的PS为0-1，中位既往治疗线数为3线(1~6线)。大多数患者在入组前接受cBTKi作为末次治疗(只有2例患者为BTK 初治)。8例患者为MYD88L265P突变阳性，4例为BTKC481突变。中位IgM水平为40 g/L (2.5~72g/L)， 53%患者的骨髓中出现WM细胞，6%的患者出现淋巴结外病变。
中位随访时间为15.1个月(0.5~24.9)。治疗后24周的ORR为47.1% (60% CI为34.5~ 60%)，其中6%患者实现VGPR，18%患者实现PR，18%患者实现MR，6%患者无应答但在第12周有MR证据。47%患者无应答；35%患者PD，12%患者疾病稳定（SD），1例患者在第1周期中退出，因此不可评估。治疗52周后的ORR为36.4% (95% CI：10.9~69.2%)，其中9%患者实现VGPR，27%患者实现PR，0例患者实现CR。中位PFS为12.6个月(95% CI ：3~ NA)，中位OS未达到。
图4.PFS结果
共5例患者完成18个周期的治疗。6例患者PD，3例患者因AE退出，2例患者退出知情同意，1例患者的退出与临床医生的决定无关。导致停药的AE为免疫性血小板减少症(1例)和其他2例感染(包括1例COVID-19感染)。
大多数AE为1~2级，最常见的AE包括贫血(29%)、发热(29%)、输液相关反应(35%)和肌酐升高(29%)。仅有2例患者为3级感染。1例发生栓塞性中风，1例死于呼吸衰竭；这两例事件都被认为与治疗无关。
研究结论
PEMBROWM是首个研究免疫检查点抑制治疗WM的研究，并证明了帕博利珠单抗和利妥昔单抗联合使用的安全性和耐受性，在既往往重度经治人群中具有令人鼓舞的疗效。招募挑战突出了COVID-19大流行期间研究活动减少；在罕见适应症下招募研究者主导研究的困难；以及cBTKi治疗英国WM的疗效/可用时间。仍需一项随机研究来评估PD-1抑制剂加入利妥昔单抗治疗高度R/R患者人群的额外获益。
摘要号229：高选择性、非共价(可逆)BTK抑制剂Pirtobrutinib治疗R/R WM的疗效：来自1/2期BRUIN研究的结果
研究背景
共价布鲁顿酪氨酸激酶抑制剂(BTKi)是治疗WM的重要进展，但并不能实现治愈，治疗效果可能受限于不耐受和耐药。Pirtobrutinib是一种高选择性、非共价(可逆)BTKi，同时抑制野生型和c481突变型BTK，具有相同的低nM效力，并且具有良好的口服药理作用，不管BTK的内在转化率如何，可以在整个给药间隔内实现持续BTK抑制。Pirtobrutinib耐受性良好，在既往治疗(包括既往共价BTKi)后预后不良的B细胞恶性肿瘤患者中显示出良好的疗效(Mato et al. Lancet, 2021)。本研究报告了来自BRUIN研究(NCT03740529)的第一大WM患者队列的结果。
研究方法
多中心、1/2期BRUIN研究纳入包含既往治疗过的WM患者在内的B细胞恶性肿瘤患者，在剂量递增或拓展阶段接受pirtobrutinib单药治疗。关键终点包括研究者根据修订的IWWM6标准评估的ORR和缓解持续时间(DoR) (Treon. Blood, 2015)，以及安全性。主要缓解定义为患者实现CR、VGPR或PR。应答评估队列包括所有纳入1期或2期的R/R WM患者，他们经历了首次应答评估或停止治疗。安全队列包括所有接受≥1次pirtobrutinib单药治疗的B细胞恶性肿瘤患者(n=725)。数据截止至2022年1月31日。
研究结果
78例WM患者的中位年龄为68岁(范围：42 ~ 84岁)，中位既往治疗线数为3线(范围：1 ~11线)。总体而言，66例(85%)患者接受了化疗+抗CD20抗体，61例(78%)患者既往接受过≥1线BTKi(13/61例患者≥2次BTKi，21%)， 50例(64%)患者既往接受了化疗+抗CD20抗体＋BTKi治疗。在接受过≥1线BTKi的61例患者中，40例(66%)患者因PD而停止了BTKi治疗。总体而言，91%(71/78例)的患者接受了推荐2期剂量(200mg，每日1次)作为起始剂量。
72例可评估患者的主要缓解率为68% (95% CI：56 ~79)，包括17例VGPR(24%)和32例PR(44%)。中位应答随访时间为7.7个月，49例应答患者的中位DoR未达到(95% CI：10~NE)。6个月的估计DoR率为86% (95% CI：69~94)。在55例既往接受过≥1线BTKi的患者中，主要缓解率为64% (95% CI：50~ 76)，包括13例VGPR(24%)和22例PR(40%)。在BTKi预治疗亚组中，中位DoR仍未达到(95% CI：8~ NE)， 6个月的估计DoR率为83% (95% CI：60~ 93)。在接受化疗+抗CD20抗体的60例可评估应答的患者中，主要应答率为68% (95% CI：55~ 80)，包括13例VGPR(22%)和28例PR(47%)。在44例接受化疗+抗CD20抗体+BTKi的患者中，主要缓解率为64% (95% CI：48~78)，包括9例VGPR(21%)和19例PR(43%)。
在所有接受pirtobrutinib治疗的B细胞恶性肿瘤患者(n=725)的安全队列中，最常见的TEAE（无论归因如何）是疲劳(26%，n=191)、腹泻(22%，n=160)和挫伤(19%，n=138)。最常见的≥3级TEAE为中性粒细胞减少症(20%，n=143)。观察到≥3级TEAE：高血压(3%，n=20)、出血(2%，n=16)和心房颤动/快速跳动(1%，n=7)发生率较低。总体而言，15例(2%)患者因治疗相关的AE而停止治疗。
研究结论
在既往重度经治的R/R WM患者队列中，无论既往的治疗模式如何，pirtobrutinib都是具有高度活性的。在既往接受共价BTKi治疗的患者中观察到的应答深度（径证实的良好的VGPR率）是值得注意的。Pirtobrutinib耐受性好，因药物相关毒性而停药的概率较低。
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