目前，抗PD-1/PD-L1抗体单药治疗、联合其他检查点阻断药物或铂类化疗已被广泛应用于晚期肺癌的治疗中。然而，对于携带驱动基因突变（如EGFR或ALK突变）的晚期非小细胞肺癌（NSCLC），与相应的靶向治疗相比，免疫治疗表现出应答受损。
IMpower150是首个免疫联合抗血管生成治疗加化疗一线治疗用于晚期非鳞NSCLC获得PFS、OS统计学意义和临床意义改善的Ⅲ期临床研究，为临床提供了新的治疗模式，同时让更为广泛的人群，尤其是EGFR敏感突变、肝转移、疾病负荷较重和肿瘤体积较大人群，取得更好的获益。然而，突变型NSCLC免疫治疗的反应机制仍存在争议。
近年来，新辅助免疫治疗的多个Ⅱ期试验显示了显著的病理缓解和提高的手术切除率。然而，关于使用新型新辅助治疗的癌基因突变NSCLC的数据有限。
在既往的一项研究中，新辅助治疗阿替利珠单抗联合化疗显示了显著的病理学缓解，即使是在EGFR敏感突变的患者中，为癌基因突变的NSCLC提供了基于免疫治疗的联合策略的临床潜力。尽管晚期突变型NSCLC的免疫治疗疗效有限，但对于新辅助免疫疗法对驱动基因突变阳性的NSCLC是否具有临床价值知之甚少。
为明确上述问题，近日，广东省肺癌研究所吴一龙教授、钟文昭教授团队于NPJ Precision Oncology杂志发表一项新的研究结果，描述了一项多中心回顾性研究的癌基因突变型局限性NSCLC患者队列中，手术前新辅助免疫治疗的临床结果和安全性，并通过动态多组学测序，探索了导致新辅助免疫治疗疗效差异的潜在机制。
广东省人民医院
广东省医师协会（GDMDA)会长
广东省人民医院（GDPH）首席专家
广东省肺癌研究所（GLCI）名誉所长
中国胸部肿瘤研究协作组（CTONG）主席
2018-2021年临床医学领域全球高被引科学家
2020年世界肺癌大会（WCLC ）主席
广东省医学会肺部肿瘤学会主任委员
中国临床肿瘤学会前任理事长，现指导委员会主任委员
广东省肺癌研究所副所长
主任医师，博士生导师
中国临床肿瘤学会青委副主委，肺癌组长
中华医学会-肿瘤早诊早治副组长
J Thorac Oncol(IF 10.3)associate editor
主持四项NSFC/国家自然科学基金评委
在Lancet oncol （36）JCO（24)发文
2016年中国医师协会胸外科菁英手术技艺大赛中国第一名
每年主刀肺癌手术超过500台
研究结果
患者特征
从全国26个中心初步筛选了接受新辅助免疫治疗的患者，从8个胸科和肿瘤中心收集了40例接受新辅助免疫治疗且携带EGFR突变的NSCLC患者。60.0%（24/40）为男性，57.5%（23/40）为非吸烟者。32.5%（13/40）患者经病理或影像学证实为N2期疾病。仅1例患者在新辅助治疗前疑似左肾上腺寡转移性疾病，新辅助免疫治疗后消失。其中，47.5%（19/40）的患者携带EGFR突变，包括外显子19del、外显子21L858R、外显子17-25和外显子20插入。其他致癌基因突变包括KRAS、RET融合、ALK融合、ROS1融合、BRAF和HER2插入。在87.5%（35/40） 的患者中评价了残留肿瘤细胞的百分比，而其他患者未接受手术或全面的病理学评估，以确定其残留肿瘤的具体值。
表1.入组患者关于 MPR 状态的临床人口统计学
所有致癌驱动因子的临床疗效和安全性特征
所有患者均完成了新辅助免疫治疗，未因重度毒性而中止治疗。未发现新的安全性信号。仅2例患者发生3级贫血，其他患者发生1~2级AE，如皮疹和腹泻。
总体而言，62.5%（25/40）的患者在完成新辅助免疫治疗后达到PR，而5.0%（2/40）的患者出现疾病进展（PD）。经病理或放射学确诊的N2期患者的N2降级率为60.0% (9/15)。在两例PD的患者中，一例患者由于新出现的转移性疾病而没有接受手术，而另一例患者基于多学科讨论，认为其肿瘤是可以切除的。在接受手术切除的患者中，据报道只有一例患者进行了R2切除，而其他患者则进行了R0切除。入组患者经放射学和病理学缓解后的详细临床病理特征见图1a。对于接受新辅助免疫治疗的患者，37.5%（15/40）达到主要病理缓解（MPR），12.5%（5/40）达到完全病理缓解（pCR）。
研究人员进一步评估了放射性萎缩和病理退化之间的相关性，发现了很强的相关性（P<0.001），这很可能是由于大多数患者（91.2%）接受了新辅助免疫治疗和化疗（图1b）。在MPR和非MPR患者之间没有发现PD-L1水平的显著相关性（图1c）。
中位随访时间为15.5个月，所有致癌突变和EGFR突变的中位无病生存期（DFS）均为28.5个月，而KRAS突变的中位DFS未达到。所有致癌突变、EGFR突变和KRAS突变的1年DFS分别为87.3%、92.9%、87.3%，2年DFS分别为72.8%、61.9%、87.3%（图1d）。关于MPR状态，两组达到MPR的患者均表现出DFS的获益趋势。
图1.接受新辅助免疫治疗的癌基因突变 NSCLC 的临床病理学特征和临床结局概述
EGFR突变局限性NSCLC不同治疗方式的比较
作为肺癌中最常见的驱动突变，研究者重点分析了EGFR突变NSCLC的亚群。他们整合了 CTONG1103（NCT01407822）研究中EGFR突变队列的个体数据，以比较不同新辅助治疗方式的疗效。
将患者分层为3组进行后续分析：化疗（GC方案）组、靶向治疗（厄洛替尼）组和免疫治疗加化疗（IO + CT）组。在吸烟状态、组织学和EGFR突变亚型方面，组间基线特征相对平衡。EGFR外显子21 L858R是组间最常见的亚型（表2）。
表2. 不同治疗方式下EGFR突变患者的临床人口学特征
GC组的缓解率为33.3%，厄洛替尼组为56.3%，而IO +CT组的缓解率高至63.2%。值得注意的是，GC组和厄洛替尼组的疾病控制率（DCR）均为100%，IO + CT组1例（5.3%）患者在新辅助免疫治疗加化疗后出现PD（图2），然而经过多方讨论后，这位患者被考虑进行根治性切除，并成功接受了手术。
图2.不同新辅助治疗对EGFR突变型NSCLC的疗效
IO+CT组的MPR显著高于厄洛替尼组（42.1% vs. 12.5%，比值比，5.09；95%CI，1.04-26.39；P=0.071）。引人注目的是，虽然在GC组和厄洛替尼组均未发现pCR，但新辅助免疫治疗加化疗产生了10.5%的pCR（比值比，不可用；P=0.489）。在这些患者中，66.7%（4/6）的EGFR exon19del患者达到MPR，16.7%（1/6）达到pCR。另一方面，50.0%(4/8)的EGFR exon21 L858R患者达到MPR，12.5%（1/8）达到pCR。6例检测到罕见EGFR突变的患者未达到MPR，包括插入突变（3例EGFR 20ins、1例 EGFR exon17-25ins 和1例EGFR exon19ins）和罕见点突变 (EGFR exon21 L861Q)。
PL和 DLN之间免疫结构的肿瘤间异质性可能揭示对新辅助免疫治疗的不同反应
为了进一步阐明为什么癌基因突变的局限性NSCLC可能对免疫治疗有反应或无效，研究人员通过对4例患者的原发性肺癌（PL）和引流淋巴结（DLN）的基因组和转录组学分析，研究了肿瘤间异质性和免疫结构数据。
使用ImmuCellAI来估计浸润免疫细胞的丰度，并进行无监督聚类。发现PL和正常淋巴结之间存在不同的免疫微环境（IME），而转移淋巴结显示出与PL相似的IME。有趣的是，发现来自患者2的预处理转移性N2淋巴结，其在新辅助治疗后无肿瘤残留，显示与PL而不是其他正常淋巴结相似的IME。
研究人员还应用ImmuCellAI预测免疫治疗的疗效，其中MPR患者表现出PL和DLN的浸润免疫特征均有利于免疫治疗，而对于无应答的患者，表现出免疫治疗应答的组织明显较少（图3a）。在应答者中发现相对较高丰度的细胞毒性、Th2和γδT细胞（图3b）。
对于N2期的患者4，新辅助免疫治疗加化疗显示完全无应答（图3c），研究人员建立了关于PL和转移淋巴结的系统发育树。新辅助免疫治疗后PL保留驱动EGFR突变和其他癌症相关基因。尽管该患者有CD274扩增，这可能预示着对免疫治疗更好的应答，但研究人员也在PL中鉴定出MDM4扩增，可能预示着免疫治疗的超进展（尽管在转移性DLN中没有发现MDM4扩增）（图3d）。
此外，研究人员还使用了NeoPredPipe来评估新抗原负荷，发现与DLN相比，PL中Indel诱导的新抗原负荷明显更高，而低SNV诱导的新抗原负荷相似（图3e）。
图3. 新辅助免疫治疗后切除的PL和DLN的浸润性免疫结构和基因组概况
为了进一步评估免疫微环境表型，研究人员在PL和DLN中应用了不同的功能基因组，以评估抗原呈递细胞（APC）丰度、T/NK细胞丰度、IFN活性和T细胞衰竭。值得注意的是，在应答者的PL和DLN中均发现了这些基因集的高表达，而在无应答者中的表达相对较低。有趣的是，尽管患者2中的功能基因组在PL中低表达，但在DLN中却有富含APC丰度和IFN活性的高表达，而且经免疫治疗后仅有16%的肿瘤细胞残留在原发灶中，这预示着DLN的炎性表型对促进免疫治疗疗效有潜在的作用（图4a）。
通过雷达图，研究人员提出了一个综合PL的PD-L1、PL和DLN中T细胞炎症基因表达谱（GEP）和抑制细胞（SC）评分的多维免疫指数。发现DLN中T细胞炎症GEP升高，应答者PL中SC评分较低，而无应答者则相反（图4b）。基因集富集分析（GSEA）进一步表明，对于DLN，E2F_TARGETS、G2M_CHECKPOINT富集的无应答者提示免疫细胞增殖阻滞，而IL2_STAT5和TNFA_SIGNALING富集的应答者参与抗肿瘤免疫应答。对于PL，DNA_REPAIR和FATTY_ACID_METABOLISM在应答者中显著富集，而在无应答者中发现富集的IL6_JAK_STAT3，一种免疫抑制途径（图4c）。
图4.PL和DLN之间的免疫表型和富集的功能途径
总结
总之，本研究发现新辅助免疫治疗加化疗对EGFR突变患者可能具有临床价值，并可能扩展到其他罕见的驱动基因突变。考虑到肿瘤异质性对靶向治疗的潜在影响、新辅助治疗中靶向治疗相对较低的病理学缓解和免疫治疗的长期获益，假设一线使用新辅助免疫治疗加化疗可能提供更高的治愈潜力和长期生存获益。因此，本研究提出了新辅助免疫治疗优化癌基因突变型局限性NSCLC全程治疗的潜在模式。事实上，对于局限性NSCLC，多重基因分型在指导个性化围手术期治疗方面越来越关键。
正在进行的试验如LCMC4（NCT04712877）、NeoADAURA（NCT04351555）和NAUTIKA1（NCT04302025）试验正在评估关于分子基因分型的匹配新辅助靶向治疗。然而，到目前为止，从已发表的新辅助靶向治疗前瞻性试验中反映治愈情况的MPR和pCR结果均不令人满意。一项正在进行的名为Neo-DIANA（NCT04512430）的Ⅱ期试验将评估新辅助阿替利珠单抗单抗联合化疗和贝伐珠单抗治疗EGFR突变的NSCLC。评估新辅助靶向治疗的匹配伞式试验应该是可以预期的，未来联合免疫治疗的试验需要进一步阐明其临床意义，确定潜在的受益者，并为癌基因突变的局限性NSCLC定制更优化的治疗方式。
Zhang C, Chen HF, Yan S, et al; Induction immune-checkpoint inhibitors for resectable oncogene-mutant NSCLC: A multicenter pooled analysis; npj Precision Oncology (2022) 6:66 ; https://doi.org/10.1038/s41698-022-00301-8.
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