近年来，新冠疫情的出现和反复给全球公共卫生健康造成了严重影响。对于肿瘤患者而言，情况更加不容乐观，部分患者因为疫情封控等原因不能及时进入医院接受治疗，增加了疾病复发或进展的风险，并导致较高的严重不良反应和死亡事件发生率，中性粒细胞减少症就是非常值得关注的肿瘤治疗相关不良事件（AE），可能导致治疗中断或停药，若得不到及时处理还可能严重威胁患者的生命安全。那么，在后疫情时代，中性粒细胞减少症究竟给肿瘤患者造成了怎样的治疗困境？肿瘤患者又该如何管理中性粒细胞减少症呢？本期内容带您一探究竟！
雪上加霜：新冠疫情肆虐下，中性粒细胞减少症加剧肿瘤患者治疗负担
相关数据显示，肿瘤是全球第二大死亡原因，发病率和死亡率极高。自2019年12月起，新型冠状病毒（新冠病毒）的出现，进一步严重危害了全球肿瘤患者的生命健康。世界卫生组织和国际癌症研究署发布的《2020全球癌症报告》显示，2018年全球新发恶性肿瘤1810万例。多数实体肿瘤患者受年龄大、并发症多、抗肿瘤治疗导致免疫功能抑制及因治疗需求反复出入医院等因素影响，被新冠肺炎感染的风险大，严重不良事件发生率和死亡率均较高[1]。其中，中性粒细胞减少症是骨髓抑制性化疗药物引起的主要不良事件，是骨髓抑制性化疗最严重的血液学毒性[2]。
中性粒细胞减少症严重影响了化疗药物相对剂量强度(RDI)与既定周期，可能导致化疗药物剂量降低或治疗延迟，最终难以达到预期疗效；其严重程度、持续时间与感染，甚至死亡风险直接相关，可能导致严重感染等并发症，甚至死亡的发生。因此，预防或治疗中性粒细胞减少症是保证足剂量化疗或剂量密集化疗的根本[2]。
然而，目前德尔塔株和奥密克戎株为新型冠状病毒的主要流行毒株，变异株较原始病毒具有更强的传染能力。在抗击疫情过程中，部分社会公共资源和医疗资源可能受影响，部分恶性肿瘤患者就医延迟或中断[1]，发生中性粒细胞减少症的肿瘤患者面临着更为严峻的治疗挑战，亟需有效且长效的支持治疗策略。后疫情时代，肿瘤患者发生中性粒细胞减少症究竟该何去何从？
柳暗花明：针对中性粒细胞减少症，G-CSF可“预防”、“治疗”两手抓
《中国临床肿瘤学会( CSCO) 肿瘤放化疗相关中性粒细胞减少症规范化管理指南(2021)》明确指出中性粒细胞减少症的发生风险与化疗方案（包括化疗药物的选择、联合或序贯、剂量强度与剂量密度等）显著相关，而重组人粒细胞集落刺激因子( rhG⁃CSF)和聚乙二醇化重组人粒细胞刺激因子(PEG⁃rhG⁃CSF)是防治肿瘤放化疗引起的中性粒细胞减少症的有效药物[2]。该指南对于G-CSF（PEG⁃rhG⁃CSF和rhG⁃CSF）作出如下推荐：
G⁃CSF用于预防治疗
预防性给予G⁃CSF可以降低乳腺癌、肉瘤、肺癌、妇科肿瘤、非霍奇金淋巴瘤等肿瘤患者化疗相关中性粒细胞减少症的发生率、持续时间和严重程度[2]。一级预防[2]：
对于接受高风险化疗方案（对于化疗初治患者的FN发生率>20%的化疗方案）的患者，无论治疗目的是治愈、延长生存时间或是改善疾病相关症状，均建议预防性使用G⁃CSF(包括PEG⁃rhG⁃CSF和rhG⁃CSF)。
对于接受中风险化疗方案（FN 发生率介于10%~20%的化疗方案）的患者，需评估患者自身风险因素，如患者年龄。 若患者满足任意一项引起风险系数增加的因素时，建议预防性使用G⁃CSF。
对于低风险（FN发生率<10%的化疗方案）的患者，不建议常规预防性使用G⁃CSF。 若患者正在接受治愈性化疗或术后辅助化疗，但存在FN等可能导致死亡的不良预后因素时，也应考虑预防性使用G⁃CSF。
图1. 恶性肿瘤患者预防中性粒细胞减少症发生的一级预防路径
二级预防[2]：
中性粒细胞减少症二级预防的定义为如果前一个化疗周期中患者发生FN或剂量限制性中性粒细胞减少症，则下一个化疗周期可以考虑预防性使用 G⁃CSF。对于某些细胞增殖快、对化疗药物非常敏感的肿瘤，如高度恶性的淋巴瘤、妇科肿瘤、小细胞肺癌和睾丸精原细胞瘤等，应给予足剂量、高密度的化疗，以得到最佳的治疗效果。如果化疗剂量不足或疗程不够，则易诱发肿瘤耐药或无法达到预期的疗效，此时建议使用G⁃CSF以确保原有方案顺利进行，而不应以降低化疗的骨髓抑制毒性为目的来调整既定方案，包括降低剂量与推迟化疗。
图2. 恶性肿瘤患者预防中性粒细胞减少症发生的二级预防路径
G⁃CSF用于治疗[1]
对于接受预防性使用rhG⁃CSF的患者出现FN后，应继续使用 rhG⁃CSF 治疗。
对于未接受预防性使用G⁃CSF的患者，需进行治疗性使用rhG⁃CSF的风险评估，如果存在不良因素时，需考虑使用rhG⁃CSF治疗。
接受预防性PEG⁃rhG⁃CSF 用药的患者如果 ANC<0.5×109/L，持续时间≥3 d，考虑使用rhG⁃CSF进行补救治疗。
图3. FN患者治疗性使用G-CSF的路径
G-CSF为肿瘤患者中性粒细胞减少症的支持治疗指明了方向，但在后疫情时代下，满足“有效、长效”的G-CSF才更符合临床需求，纵览当前G-CSF，肿瘤患者该如何选择中性粒细胞减少症的支持治疗药物？
青出于蓝而胜于蓝：有效且长效，第三代长效G-CSF引领后疫情时代肿瘤中性粒细胞减少症治疗新格局
经过30余年的发展，目前G-CFS已呈现三代同堂的景象。其中，第一代rhG-CSF具有一定的临床有效，但半衰期较短，注射频率较高（需要每天给药一次）[3]，不能满足后疫情时代下的肿瘤支持治疗需求。而第二代长效rhG-CSF培非格司亭虽然比第一代rhG-CSF的血浆半衰期和药效持续时间更长，注射次数更少、注射剂量更小，患者依从性高，并可显著减少化疗患者注射次数和门诊就诊次数，降低患者感染的发生率[4]；但由于“聚乙二醇”化，其与受体结合的亲和力可能有所降低，仍不能满足后疫情时代下的肿瘤支持治疗需求。
表1 部分第一、二代rhG-CSF的药动学参数[3]
值得欣喜的是，与第一代rhG-CSF非格司亭和第二代长效rhG-CSF培非格司亭不同，第三代长效rhG-CSF艾贝格司亭α（F-627）是一种新型的非聚乙二醇化分子（一种重组融合蛋白），具有更强的G-CSF受体激活特性，并在多项临床研究中展现了优异临床疗效[4]。
一项II期、随机、多中心、开放标签、剂量探索研究纳入230例接受4周期多西他赛/环磷酰胺（TC）或阿霉素/多西他赛/环磷酰胺（TAC）化疗的I-IV期乳腺癌患者，随机分组接受艾贝格司亭α或培非格司亭，结果显示两组安全性情况相似。该研究结果支持结果提示，在接受高剂量化疗的癌症患者中，艾贝格司亭α可用于治疗严重中性粒细胞减少症[5]。
一项III期、多中心、随机、开放标签、双队列对照研究证实，接受紫杉醇+环磷酰胺（TC）化疗后，在减少严重中性粒细胞减少症持续时间方面，艾贝格司亭α（20mg、每个化疗周期一次）非劣效于非格司亭，且两组的4级中性粒细胞减少症发生率相当。此外，艾贝格司亭α的耐受性良好，严重AE和导致停用的AE发生率较低，总体安全性与培非格司亭相当[6]。
我国开展的一项纳入来自13家中心239例患者的多中心、开放标签、随机对照、非劣效性III期研究[7]证实，艾贝格司亭α与非格司亭的第1周期3级或4级中性粒细胞减少症的平均持续时间相当。第2～4个化疗周期的疗效结果与第1周期一致，且艾贝格司亭α降低3级、4级中性粒细胞减少症发病率和缩短病程的趋势优于非格司亭。两组严重不良事件的发生率均较低（艾贝格司亭α组5.0% vs. 非格司亭6.7%），且严重不良事件均与研究药物无关。
综上所述，第三代长效G-CFS艾贝格司亭α与第一代rhG-CSF非格司亭和第二代长效rhG-CSF培非格司亭疗效、安全性相当，且给药方便、更为长效，为恶性肿瘤患者提供了一种简化化疗所致中性粒细胞减少症管理的替代方案，更加符合后疫情时代下的肿瘤支持治疗需求。
小结
后疫情时代，恶性肿瘤患者面临着更为严峻的复发、死亡、并发症等挑战，中性粒细胞减少症作为肿瘤放化疗过程中的常见不良事件严重威胁着广大恶性肿瘤患者的生活质量和生命安全，其在后疫情时代下的管理是肿瘤支持治疗中的焦点。
GCS-F是当前国内外指南一致推荐的预防、治疗放化疗相关中性粒细胞减少的药物。目前，国内G-CSF已呈现三代同堂的景象，其中第三代长效G-CFS艾贝格司亭α与一代原研短效rhG-CSF（非格司亭）、二代长效PEG-rhG-CSF（培非格司亭）的疗效、安全性相当，且给药更加方便，更加符合后疫情时代下的肿瘤并发症管理需求。值得注意的是，艾贝格司亭α是目前国内唯一与短效原研非格司亭和长效原研培非格司亭同时进行过大样本量头对头研究的G-CSF药物。
目前，艾贝格司亭α已经在美国、欧盟和中国分别递交上市申请，并获得受理用于化疗致中性粒细胞减少症的临床治疗。期待兼顾长效、强效的第三代rhG-CSF艾贝格司亭α在我国尽快获批上市，进而优化化疗致中性粒细胞减少症的防治新格局，为后疫情时代下肿瘤患者的生命安全保驾护航。
1. 中国抗癌协会肿瘤支持治疗专业委员会, 中国抗癌协会肿瘤临床化疗专业委员会. 新型冠状病毒肺炎疫情期间实体肿瘤患者防护和诊治管理相关问题中国专家共识（2022版）[J]. 中华肿瘤杂志, 2022, 44(10):1083-1090.
2. 中国临床肿瘤学会指南工作委员会. 中国临床肿瘤学会( CSCO) 肿瘤放化疗相关中性粒细胞减少症 规范化管理指南(2021). 临床肿瘤学杂志. 2021;7(26): 638-648
3. 张石革,马国辉,臧靖;回眸与展望——细胞集落刺激因子的临床评价[J];中国医院用药评价与分析;2005年03期.
4. 周建红,罗文苹,张日光, 等人. 聚乙二醇化重组人粒细胞集落刺激因子的临床应用进展. 医学综述. 2021; 27 (15):3067-2072.
5. John Glaspy, et al. A Phase II, Randomized, Multi-Centre, Open-Label, Active-Controlled, Dose-Finding Trial of F-627 (benefilgrastim) in Women with Breast Cancer Receiving Myelotoxic Chemotherapy. Blood (2014) 124 (21): 1584.
6. John Glaspy,William Daley,Igor Bondarenko,et al. A Phase III, Randomized, Multi-Center, Open-Label, Fixed Dose, Neulasta Active-Controlled Clinical Trial of F-627, a Novel G-CSF, in Women with Breast Cancer Receiving Myelotoxic Chemotherapy. Blood (2021) 138 (Supplement 1): 4290. https://doi.org/10.1182/blood-2021-145760.
7. William Daley,Zhimin Shao,Qingyuan Zhang. et al. Abstract P5-16-14: A randomized, multicenter phase III study of once-per-cycle administration of efbemalenograstim alfa (F-627), a novel long-acting dimeric rhG-CSF, for prophylaxis of chemotherapy-induced neutropenia in patients with breast cancer. Cancer Res (2022) 82 (4_Supplement): P5-16-14. https://doi.org/10.1158/1538-7445.SABCS21-P5-16-14.
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