EGFR是肺癌治疗中非常重要的靶点，EGFR-TKI的出现为EGFR驱动的非小细胞肺癌患者带来了较好的生存，但在EGFR突变中，仍存在以20ins为代表的少见非敏感突变对传统EGFR-TKI不敏感。2023年1月11日，首个EGFR exon20ins靶向治疗药物莫博赛替尼经国家药监局（NMPA）批准上市，开创靶向治疗新纪元[1]。【肿瘤资讯】特邀莫博赛替尼临床研究分中心PI、在非小细胞肺癌罕见非经典突变领域耕耘多年的中国医学科学院肿瘤医院王燕教授与我们分享20ins的结构特点与莫博赛替尼的临床数据。
中国医学科学院肿瘤医院内科
中国临床肿瘤学会（CSCO）理事
中国抗癌协会肺癌专业委员会委员
北京肿瘤防治研究会转化医学分委会 主任委员
北京抗癌协会肺癌专业委员会 副主任委员
北京癌症防治学会肺癌免疫治疗专业委员会 副主任委员
北京肿瘤学会肺癌专业委员会 副主任委员
北京肿瘤防治研究会药物不良反应管理分委会 常委
《中国肺癌杂志》和《英国医学杂志中文版》编委
EGFR exon20ins独有结构导致ATP药物结合口袋变小，传统治疗方案疗效无法令人满意
王燕教授：EGFR的一级序列上包含配体结合的胞外区、单次跨膜区、激酶区和柔性的c末端片段。在正常情况下，胞外区的配体必须与受体结合形成级联反应，才能激活细胞内的对应信号通路，从而导致细胞的增殖、转移。而激酶区在大多数情况下属于功能区，如果该区域发生变化，则不需要外源化配体的结合，它自身就可以激活细胞内的信号通路，使细胞处于激活状态，导致肿瘤的发生[2-4]。
在EGFR序列上，18、19、20、21这四个外显子是激酶域的主要组成部分。20ins就发生于其中的20号外显子上。20号外显子本身有其特殊架构，包含一个C-螺旋与一个由氨基酸组成的环，其中C-螺旋是一个非常关键的EGFR基因活性调控因素，可通过由外向内旋转决定EGFR的活化状态，从而允许与稳定二聚化EGFR的活性位点发生特异性相互作用。在野生型EGFR中，EGFR与其配体结合后，调节性C-螺旋从向外的非激活构象旋转为向内的激活构象，而当EGFR基因发生了突变，则可以在没有配体的情况下完成激活，其中，19del可以从N端“拽拉”C-螺旋以稳定EGFR的激活状态，而20ins则恰恰相反，它从C端“推动”C-螺旋以稳定EGFR的活化状态，但20ins引起的结构变化会导致C-螺旋及磷酸结合环P-Loop被推入药物口袋中导致空间位阻，使ATP结合口袋缩小，经典的EGFR-TKI无法与之相结合，难以起到正常的抑制作用[5-8]。
在20ins的突变亚型中，仅有一些发生几率较低的前插亚型对经典EGFR-TKI的靶向治疗敏感，我中心不久前发表的一项真实世界研究指出，20ins前插患者接受经典EGFR-TKI治疗可以达到9.97个月的中位无进展生存期（PFS）[9]，其他亚型仅有2.07个月的中位PFS。
20ins的突变亚型非常多，我们于2021年发表在Lung Cancer的一项研究指出[10]，仅在我国20ins的种类就有60-70种，放眼全球可能达到上百种。针对除前插之外的20ins突变亚型，根据我们的临床研究结果，即便是三代EGFR-TKI在临床研究中也难以达到令人满意的疗效。在我中心既往的研究探索发现[11]，三代EGFR-TKI对20ins非前插亚型最好也仅能达到SD疗效，总体客观缓解率（ORR）仅6.5%，mPFS仅2.3个月，即便剂量加倍也未能取得更好的疗效。
由于EGFR ex20ins没有更好的治疗方式，因此目前临床上针对部分患者一线治疗按照驱动基因阴性的治疗方案来选择，那么如何选择有效的治疗方式？为此我们还进行了一项回顾性研究纳入122例患者分三个队列对比化疗联合抗血管、化疗联合免疫及单纯化疗方案针对于20ins的一线治疗的疗效[12]，结果其中疗效最好的化疗联合抗血管方案达到了38.1%的ORR与7.73个月的中位PFS，化疗联合免疫则达到6.53个月的中位PFS，ORR 40.0%，单纯化疗约5.93个月，ORR 18.2%，研究提示针对于EGFRex20ins患者一线免疫联合化疗的治疗方式并未带来更好的获益。因此，临床亟需对于20ins更具针对性、患者获益更多的治疗方案。
莫博赛替尼创新设计解决两大难题，作用精准具备高度选择性
王燕教授：20ins以其特有的结构使得经典EGFR-TKI难以与其结合，但这并不是20ins治疗中唯一的问题。除此以外，20ins对下游信号通路的激活与EGFR野生型极为相似，这提示针对20ins的药物将可能对正常组织带来预期外的毒性，这为药物研发带来了新的困难。
莫博赛替尼的开发则很好地针对了这两大难题。早期研究中，研究人员在20ins NPG 突变体与奥希替尼对接模型中发现了一个未占据的口袋（如下图B），可通过在嘧啶环上的取代来实现，于是，莫博赛替尼的嘧啶环上就引入了一个异丙酯用于与该口袋的“守门”残基相互作用，使得口袋可以“打开”与药物结合，此外，还针对性探索到了20ins 突变和 EGFR野生型之间的细微构象差异并针对性识别（如下图A），从而提高莫博赛替尼针对于EGFR ex20ins突变的选择性，在解决了药物与20ins的结合问题的同时，一并解决了与正常组织作用的问题。如下图C所示，莫博赛替尼可与EGFR中的半胱氨酸797形成不可逆共价作用，结合亲合力高，同时异丙酯侧链结构也增加其对EGFR ex20ins突变的亲和力。此外，下图D所示，莫博赛替尼的N-脱甲基化代谢产物（AP32914和AP32960）对EGFR野生型和EFGR突变的细胞活性与莫博赛替尼相似，有助于加强莫博赛替尼的药理活性。综上，分子结构看莫博赛替尼是针对于EGFRex20ins设计的高选择性，不可逆结合和持久作用的小分子抑制剂[13]。
图.A.EGFR ex20ins NPG和EGFR WT的晶体结构；B.EGFR ex20ins NPG 突变体与奥希替尼结合的模型；C.EGFR ex20ins NPG突变与Mobocertinib 结合的模型；D. Mobocertinib及其两种代谢物化学结构
图片来源：Francois Gonzalvez. Cancer Discov (2021) 11 (7): 1672–1687.
莫博赛替尼临床数据惊艳，国内上市将造福更多患者
王燕教授：我们很欣喜地看到在2022年ESMO上报告的莫博赛替尼治疗EGFR exon20ins型转移性非小细胞肺癌的二线治疗数据[14]，该研究为一项I/II期临床研究，在其中的含铂经治患者队列（PPP队列）中，观察到IRC评估的客观缓解率（ORR）达到28%，中位持续缓解时间（DoR）达到15.8个月；研究者评估的ORR则达到35%，疾病控制率（DCR）则在78%左右，中位DoR达到了13.9个月，这是一个非常不错的数据。
生存获益方面，莫博赛替尼对于PPP队列的mPFS达到了7.3个月，中位总生存期（OS）达到了20.2个月，在这部分既往认为预后较差的人群中，莫博赛替尼取得了非常好的成绩。安全性方面，18%的患者因药物相关的不良反应而终止治疗，最常见的为腹泻、恶心、呕吐，而整个治疗过程中最常见的不良反应为腹泻、皮疹、甲沟炎与食欲减退，与其他的EGFR-TKI相比不良反应风险相当，唯一发生风险较高的≥3级不良反应是腹泻，这应当成为临床管理中需要重视的问题。
基于该研究结果，国家药品监督管理局（NMPA）批准了莫博赛替尼适用于含铂化疗期间或之后进展且携带表皮生长因子受体（EGFR）20号外显子插入突变的局部晚期或转移性非小细胞肺癌（NSCLC）成人患者，也是国内首个获批上市的EGFR exon20ins-TKI，这将标志着我国EGFR ex20ins靶向治疗时代的开启。此外，目前莫博赛替尼对比传统化疗一线治疗的临床研究（NCT04129502）已经开启，我中心也参与其中，我很期待研究结果的公布。
热烈祝贺莫博赛替尼于国内获批上市，开启了中国肺癌EGFRex20插入突变靶向治疗的新纪元。
[1] https://www.nmpa.gov.cn/yaowen/ypjgyw/20230111160930170.html
[2] Vyse S, Huang PH. Signal Transduct Target Ther. 4, Article number: 5 (2019)
[3] 陈瑚, 余英豪. EGFR基因20外显子突变与非小细胞肺癌[J]. 临床与实验病理学杂志, 2014, 30(4):5.
[4] 李润, 郭弘洁, 陈羲,等. 非小细胞肺癌的EGFR外显子20插入突变:分类及临床治疗研究进展[J]. 药学学报, 2021.
[5] Stewart E, et al. Transl Lung Cancer Res. 2015;4:67-81
[6] Robichaux J, et al. Nat Med. 2018;24:638-646.
[7] Yasuda H, et al. Sci Transl Med. 2013; 5:216ra177.
[8] Vasconcelos PENS, et al. JTO Clin Res Rep. 2020 Sep;1(3):100051.
[9] Yang Guangjian, et al. Front. Pharmacol., 08 November 2022.Sec. Pharmacology of Anti-Cancer Drugs.
[10] Yan Wang, et.al .Lung Cancer 145 (2020) 186–194.
[11] Yang, et al. Lung Cancer, 2021, 152:39-48.
[12] Yang, et al. Cancer Med. 2022; 00: 1- 10.
[13] Francois Gonzalvez, et al.Mobocertinib (TAK-788): A Targeted Inhibitor of EGFR Exon 20 Insertion Mutants in Non–Small Cell Lung Cancer. Cancer Discov (2021) 11 (7): 1672–1687.
[14] 2022 ESMO 988P. Phase 1/2 study of mobocertinib in EGFR exon 20 insertion (ex20ins)+ metastatic NSCLC (mNSCLC): Updated results from platinum-pretreated patients (PPP).
仅供医疗卫生专业人士使用
审批编码：VV-MEDMAT-79705
审批日期：2023年1月
排版编辑：肿瘤资讯-Krystal
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