第64届美国血液学年会（ASH）于今年12月10日至13日在美国新奥尔良举行。ASH年会是全球血液学领域最大、最全面的涵盖恶性与非恶性血液病学的国际盛会，多项血液系统肿瘤的重磅研究将在该会议上揭晓。在慢性髓性白血病（CML）领域，关于疾病预后的研究扩充了更多临床证据支持，在当前国际的治疗治疗现状及仍未满足的治疗需求有了更多科学性描述，同时在药物治疗的最新进展上也展现了令人瞩目的结果。特将相关研究整理如下，以供参考。
疾病领域预后的进展更新
研究一：分子反应预测评分系统预测TKI治疗有效性【4328】
来自中国多个中心的学者开展了一项研究 [1]，将初始接受伊马替尼治疗的CML患者数据作为伊马替尼内部验证数据集，并将结果与伊马替尼外部验证数据集进行比较。该研究显示，MMRscore和MR4score分子反应预测评分系统能准确预测最初接受伊马替尼或2G-TKI患者的MMR和MR4。同时，初始接受2G-TKI治疗的受试者在各危险因素队列中MMR和MR4比率均较高。
研究二：3代TKI耐药与肿瘤相关基因突变的相关性【4325】
一项研究探索接受第三代（3G）TKI治疗的CML患者癌症相关基因突变的动态演变。研究者对176例接受3G-TKI的CML-CP/AP患者进行研究[2]。105例受试者根据3G-TKI治疗反应分为反应组（51例）和耐药组（54例），耐药组包括原发性耐药（n=44）和获得性耐药（n=10）。与反应组相比，耐药组在基线和随访结束时检测到的突变频率和中位数显著高于反应组，耐药组中出现新突变的患者更多（74% vs. 39%， p＜0.001）。同时，研究发现ASXL1G646Wfs*12、RUNX1、IKZF1、SETBP1和PHF6基因突变是CML患者对3G-TKI治疗耐药的关键驱动因素。
CML治疗未满足的治疗需求
A）后线治疗模式现状
研究三： CML-CP患者应用TKI治疗模式现状【4343】
尽管TKIs给CML-CP的治疗带来显著的效果，但仍约三分之一的CML患者对TKI不耐受或耐药。有学者对接受3线或以上（3L+）和ABL1 T315I突变的CML-CP患者的“真实世界”治疗模式、临床结果和不良事件（AEs）进行研究 [3]。研究纳入157例3L+ CML-CP成人患者和17例T315I突变成人患者。在145例3L有应答的患者中，12个月时达到MMR、MR4.0和MR4.5的比率分别为42%、27%和14%。该研究中患者接受治疗的线数多达7线，接受3L治疗的CML-CP患者的前线治疗持续不到2年，在T315I突变的CML患者中持续不到1年，提示前线治疗的安全性和有效性有待提高。
研究四：第一代和第二代TKI对慢性期CML患者五年总体生存率的影响【4329】
为探究TKI在真实世界的长期生存结果，SIMPLICITY （NCT01244750）研究评估了1G-TKI伊马替尼（IM）、2G-TKIs达沙替尼（DAS）或尼洛替尼（NIL）治疗的CML-CP患者中，1L TKIs对患者5年生存率的影响 [4]。在997例患者中，426例持续接受1L TKI治疗，308例改变了TKI治疗，284例患者没有完成随访。截止2020年1月28日，113例（26.5%）接受IM治疗， 161例（37.8%）接受DAS治疗，152例（35.7%）接受NIL治疗。总体5年OS率为94.9%。Cox比例风险模型分析显示，与IM治疗的患者相比，DAS和NIL治疗的患者在观察期间的死亡风险降低了59%（HR=0.41，95% CI：0.10-1.63，p=0.21）和16% （HR=0.84，95% CI：0.31-2.33，p=0.74）。
B）前线治疗模式现状
研究五：新诊断CML患者自TKI治疗前3年的停药率【1700】
为了评估在治疗的前3年内一线TKI永久停药的发生率，有研究者回顾性分析了1168例接受一线伊马替尼或2G-TKIs达沙替尼或尼洛替尼治疗的CP-CML患者（Abstract No. 1700）[5]。观察第36个月停用一线TKI的患者总数为391例 （33.5%），IM组（294/737，39.8%）高于2G-TKI组（96/431，22.3%，p＜0.001）。12个月时永久性TKI停药的发生率为19.6%，24个月时为29.7%， 36个月时为34.2%。停用一线TKI的主要原因包括血液毒性（6.9%），血液系统外毒性（27.1%），原发性耐药（42.4%），继发性耐药（4.6%），急变期（4.3%），不相关死亡（9.2%）和其他原因21例（5.4%）。该研究证实，大约三分之一的新诊断CML患者在治疗的前3年停止了一线TKI治疗，主要是由于原发性耐药或不良反应。与2G-TKI相比，IM的停药率更高。
C） 进展期的现状
研究六：第二代TKI对加速期CML患者初始治疗疗效与伊马替尼疗效对比【335】
在进展期CML方面，有一项研究比较了2G-TKI和伊马替尼作为初始治疗的疗效和转归。研究者回顾性收集442例进展期CML患者资料 [6]。其中，147例（33%）接受2G-TKI治疗，295例（67%）接受伊马替尼作为初始治疗。在2G-TKI组和伊马替尼组中，2年CCyR率为87% vs. 84% （p＜0.001），MMR为83% vs. 65% （p＜0.001），当更换TKI时的MR4.5为43% vs. 29% （p=0.006）。两组中2年无转化生存期（TFS）率为88% vs. 92% （p=0.116），2年OS率为97% vs. 98% （p=0.530）。该研究证实，以2G-TKI作为初始治疗的进展期CML患者MMR和MR4.5率高于伊马替尼，但TFS和OS相似。
药物临床试验的进展更新
研究七：STAMP抑制剂一线治疗的中期结果分析【79】
STAMP抑制剂 是一种有效的BCR-ABL变构抑制剂，靶向肉豆蔻酰口袋（STAMP），研究证实对2L+的患者有效。近期，一项研究旨在评估其在一线治疗中的耐受性和有效性[7]。该研究共纳入79例患者，EMR分析包括随访至少3个月的患者（n=63）， 达到EMR 者59例（93.7%）。3个月时，11例患者已经达到MR4或更高水平，29例患者达到MMR。3例患者提高了STAMP抑制剂剂量。研究证实了STAMP抑制剂作为CP-CML一线治疗具有良好的耐受性和疗效，EMR率令人鼓舞，很可能转化为长期生存获益。同时，STAMP抑制剂的安全性也值得肯定，血细胞减少和脂肪酶升高是最常见的不良事件。
研究八：STAMP抑制剂在后线治疗的注册研究96周缓解因素分析 【3008】
基于Ⅲ期ASCEMBL研究，STAMP抑制剂被FDA批准用于≥2L TKIs后费城染色体阳性CML-CP的成年患者和T315I突变患者的治疗。此次ASH报道了ASCEMBL研究中STAMP抑制剂随时间变化的疗效及与对照组进行比较的探索性分析 [8]。24周时，18例服用STAMP抑制剂且BCR-ABL1IS＞1%的患者中，1年BCR-ABL1IS≤1%累积发生率为22.2%，2年后为38.9%。56例在第24周未达到MMR且在第24周后仍服用STAMP抑制剂的患者中，1年MMR的累积发生率为17.9%，2年后为37.9%。无论之前是否接受TKI治疗，在第96周，STAMP抑制剂组的整体MMR高于对照组，且在因不耐受（59 vs 22）或耐药（95 vs 54）而终止TKI治疗的患者比例更多。对2G-TKI耐药的患者中，STAMP抑制剂组相较于对照组在96周达到MMR的患者比例较高（34.3% vs 7.7%）。研究结果表明，既往接受≥2线TKIs治疗的CML-CP患者使用STAMP抑制剂后，随着时间的推移，其反应持续加深，并有更多患者在之后的时间点达到MMR。
研究九：STAMP抑制剂联合伊马替尼、尼洛替尼的深度分子学缓解疗效【80】
ASC4MORE研究探索了在未达到DMR且伊马替尼治疗≥1L的患者中，STAMP抑制剂联合伊马替尼vs伊马替尼vs尼洛替尼的疗效 [9]。患者分别接受STAMP抑制剂（40或60 mg QD）联合IMA 400 mg QD， IMA 400 mg QD，或NIL 300 mg QD。主要终点为第48周MR4.5率。纳入的84例患者被随机分为ASC 40或60mg +IMA组、IMA组或NIL组（各21例）。与NIL相比，接受STAMP抑制剂 40和60mg+IMA组的患者实现DMR更早，到MR4.5的中位时间分别为12.1、12.4和24.6周。40 mg和60 mg+IMA组和NIL组维持MR4.5≥48周的比率分别为60.0%、80.0%和66.7%。在仅使用IMA≥1年未达到DMR的患者中，在第48周联合STAMP抑制剂达到DMR的患者多于继续伊马替尼治疗或更换为尼洛替尼的患者，在不良反应反面，与IMA组相比，STAMP抑制剂+IMA组的AE和停药率更高，但低于NIL组。
STAMP抑制剂的真实世界研究
本届ASH会议上还报告了多项STAMP抑制剂的真实世界研究结果。一项研究报道了STAMP抑制剂在有或无T315I突变Ph+ CML-CP患者中使用的情况[10]。该研究显示，ASC 80 mg QD和40 mg BID方案，无论BCR-ABL1IS水平或既往TKIs治疗线数，对无T315I突变的Ph+ CML-CP患者均显示出显著疗效。80mg QD剂量方案由于潜在地提高治疗效果，可能有更好的治疗依从性。对于T315I突变的患者，建模验证了200mg BID剂量是有效和安全的（Abstract No.3023）。此外，还有多个真实世界研究也证实了STAMP抑制剂用于既往TKI治疗失败的CML患者具有出色疗效，且不良反应可控[11-14] （Abstract No. 3025，3027，1708，4342）。
CML治疗的进一步探索
CML治疗方案的优化仍在继续，多个临床研究正在开展，以期探索疗效和安全性更优的治疗方案。STAMP抑制剂一线治疗的Ⅲ期研究也正在进行中。ASC4FIRST研究探索了STAMP抑制剂与研究者选择的TKI在新诊断CML-CP患者中的III期研究，主要研究终点为48周的MMR[15]（Abstract No.3021）。ASC4START是一项Ⅲb期、开放标签、随机研究，旨在比较STAMP抑制剂与尼洛替尼对新诊断的Ph+CML-CP患者的耐受性和疗效[16]（Abstract No.3020）。另一项STAMP抑制剂作为CML-CP患者的一线治疗治疗的联合研究，该研究在患者24个月未达到MR4.5加入尼洛替尼[17]（Abstract No.1691）。
此外，后线治疗方案的优化也在继续，ASC4OPT研究是一项Ⅲb期开放标签优化研究[18]，口服STAMP抑制剂治疗既往使用2种或更多TKIs治疗的CML，该研究中将根据患者情况分为40 mg BID和80 mg QD两个剂量，并且将根据＞48周的MMR进行剂量递增（最高200 mg QD）（Abstract No.4334）。
ASC2ESCALATE研究探索了STAMP抑制剂单药治疗CML-CP患者的Ⅱ期单臂研究[19]（Abstract No.3020），另一项研究应用STAMP抑制剂+伊马替尼联合治疗TKI停药复发的CP-CML患者[20]，结果值得期待（Abstract No.3011）。
MCC号ASC2212885有效期2023-12-12，资料过期，视同作废。
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[1] 2022 ASH, Abstrct 4328.
[2] 2022 ASH, Abstrct 4325.
[3] 2022 ASH, Abstrct 4343.
[4] 2022 ASH, Abstrct 4329.
[5] 2022 ASH, Abstrct 1700.
[6] 2022 ASH, Abstrct 335.
[7] 2022 ASH, Abstrct 79.
[8] 2022 ASH, Abstrct 3008.
[9] 2022 ASH, Abstrct 80.
[10] 2022 ASH, Abstrct 3023.
[11] 2022 ASH, Abstrct 4325.
[12] 2022 ASH, Abstrct 4327.
[13] 2022 ASH, Abstrct 1708.
[14] 2022 ASH, Abstrct 4342.
[15] 2022 ASH, Abstrct 3021.
[16] 2022 ASH, Abstrct 3020.
[17] 2022 ASH, Abstrct 1691.
[18] 2022 ASH, Abstrct 4334.
[19] 2022 ASH, Abstrct 3020.
[20] 2022 ASH, Abstrct 3011.
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