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梁师授课斐然成章 | 梁斐教授：临床研究数据众多，中位OS、中位PFS和HR哪个更值得关注？

2023年03月31日

整理：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

临床研究离不开数据统计，为解决临床医生困惑，帮助临床医生更好地理解临床研究中的数据，【肿瘤资讯】邀请复旦大学附属中山医院梁斐教授开设“梁师授课斐然成章”系列课程，以著名临床研究为例，深入浅出地讲解统计学要点。这一期主要内容为大家讲解中位值和HR的正确解读。

梁斐

教授

复旦附属中山医院生物统计室统计师
上海抗癌协会癌症预防与筛查委员会委员
CSCO青年委员会统计小组成员
以第一作者或通讯作者在JCO, JNCI, Annals of Oncology, European Journal of Cancer 等杂志发表SCI论著11篇,累计影响因子超过100
以第一作者在NEJM, Lancet, Lancet Oncology, JCO 发表Letter 8篇
JNCI, Clinical Cancer Research, Theranostics审稿人
主要研究方向：临床试验设计及统计，临床研究方法学

K-M曲线变化受多因素影响，临床解读存在多种误解

以肺癌领域大家熟知的KEYNOTE-024研究为例，在一次结果更新中发布了中位总生存期（mOS）的结果，两组分别为14.2个月对30.0个月，HR 0.63，p=0.002。这3个指标是临床医生最常关注的指标，它们背后是不同的统计学方法，也就是生存分析的“三驾马车”： K-M曲线、Log-rank检验和Cox模型。

K-M曲线用来描述或者展示生存曲线的形状，把无进展生存期（PFS）和OS图形化，通过K-M曲线可以估计每个点的生存率、12个月/24个月的OS/PFS率、中位PFS/OS等等。但是它属于单纯的描述性的统计学方法，仅有展示功能。如果我们要比较两个曲线之间是否存在统计学差异，则需要采用Log-rank检验计算p值。但因为两组差异和样本量也有关系，为量化差异大小，就需要Cox模型计算出HR及其可信区间，量化两组之间的差异大小。

中位PFS和中位OS临床医生应用较多，理解也更加直观。中位PFS一般理解为一半的患者无进展生存或者存活的时间。实际上临床研究分析的过程中，是根据KM曲线与生存率50%的交叉点来决定，在极端的情况下只需要一个患者进展和死亡，中位的PFS跟OS就能估计出来。所以用中位PFS来衡量临床获益的大小，会存在两个问题：第一，中位PFS、OS只是一个暂时的估计值，会随着随访时间的变化而改变；第二，中位PFS、OS受到基线情况影响比较大，在患者筛选基线好而药物效果一般的时候，也可能获得理想的数值。

以KEYNOTE-021G研究为例，它是第一个K药联合化疗对比化疗治疗非小细胞肺癌的随机对照临床研究，主要终点为客观缓解率（ORR），次要终点为PFS。第一次报告是随访时间达到10.6个月时，中位PFS 13个月vs8.9个月，HR是0.53，p值是0.010。等到中位随访时间达到14.5个月的时候，它的中位PFS变成NR，也就是无法预估，因为PFS曲线跟生存率50%的线没有交差点。等到最后一次更新随访23.9个月的时候，中位PFS变成24个月。可以看到3次结果中位PFS发生了非常明显的变化。作为KEYNOTE-021G研究的确证性研究，KEYNOTE-189研究的中位PFS只有8.8个月，差距非常明显。其中的原因除了随访时间不同外，还与基线密切相关。

另外一个例子是， PACIFIC研究中位PFS达到了16.8个月，对照组是5.6个月。在PACIFIC模式基础上再加上新的药物，能不能继续提高PFS？这是今年的JCO上发表的COAST研究，但该研究中度伐利尤单抗单药中位PFS只有6.3个月，与PACIFIC研究有很大差距。可以看出基线因素对中位PFS具有明显的影响。

在KEYNOTE-021G研究中，中位值随着随访时间不断变化，涉及到K-M曲线的基本原理。在生存分析中的数据包含两个维度：时间和状态。状态分为两类：事件和删失。所有在数据截止日期未发生事件的患者都定义为删失，它对于K-M曲线的稳定性和结果的可信性有非常明显的影响。K-M曲线的基本原理是时间为0时生存率100%，随着随访时间的延长，事件发生导致曲线不断下降。而删失不会改变K-M曲线的形态，只会留下一个标记。K-M曲线的下降幅度取决于PFS率（N/Number at risk），N代表这个时间点发生的事件数，Number at risk代表真正随访的时间点而没有进展的患者数。在K-M曲线的后半段我们经常会看到断崖式下降的现象，实际上是因为Number at risk太少了，不代表大量的患者进展和死亡。

HR结果更加全面，更适合不同研究的间接比较

HR代表整个随访时间内试验组和对照组单位时间的相对死亡风险比。HR小于1代表单位时间内死亡风险降低，HR大于1代表单位时间内死亡风险增加。HR等于0.5，可以认为是单位时间内死亡风险降低50%，但是这是单位时间内速率的比值不是概率的比值，并不代表死亡的概率降低50%，而是每单位时间的速率降低了50%。也就是说相当于所有的患者从100%的这个点向0%奔跑其奔跑速度的变化，相对来说不太容易理解。

HR的优点在于受到数据结构、成熟度的影响相对比较小，它是一个相对的指标，是整条曲线全程的差异。所以我们计算样本量的时候是基于HR，而非中位值。HR的结果更加全面，它会用到截止数据分析时所有产生的数据。另外，HR更适合于不同研究之间的间接比较，因为HR均衡了试验组和对照组两组之间的差异。

中位值和HR都是表示临床获益大小的，HR更加全面稳定，中位值则更加直观。在满足一定前提的情况下，中位值和HR也可以产生换算的关系，HR=对照组中位值/试验组中位值。但是中位值说到底只是点的数据，并不能反应临床获益的全部情况，在某些情况下有可能夸大或者低估临床获益。

在LUX-Lung7研究中，试验组的中位PFS只提高了0.1个月，但是p值是0.017，HR是0.73。出现这种情况的原因，就是试验组和对照组两条曲线过了50%之后才慢慢分开，但是后面分开的情况对中位值不产生任何影响。相反地，在某些情况下中位值有可能夸大获益。如中位OS从25个月提高到75个月，在任何领域都是划时代的突破，而HR等于0.78，差强人意。两者很可能描述了同一个研究结果。

为了量化抗肿瘤药物的临床价值，近几年ASCO和ESMO分别开发了临床获益量表，用来评价各个治疗方案临床价值的大小。临床获益量表综合了疗效、毒性、生活质量以及价格等各个方面，代表了ESMO和ASCO对于各个疗效评价指标的认可程度。无论是ESMO还是ASCO量表都只对阳性研究进行评价，未达到统计学显著性的研究，即使有获益的趋势也不符合评估条件。

可以看到现在ESMO所有的指南里面，除了证据级别之外，还有MCBS也就是ESMO临床获益评价量表的得分，分数越高获益更加突出。ASCO的Value Framework与ESMO是有差异的，它的评价更加直观、更加简单，临床获益只看HR，基本上HR是ASCO的Value Framework的唯一决定性的指标，另外还有额外的毒性得分、长期生存率的得分。

在GEMSTONE-302研究中，整体的HR是0.48，降低了52%的疾病进展和死亡风险，获益非常突出，中位PFS也提高了4个多月。在鳞癌领域HR是0.34，获益是更加突出的。将HR进行跨研究比较，舒格利单抗可能是所有的免疫治疗药物当中获益最突出的药物。

内容小结

中位值也就是中位PFS和OS是临床医生非常关注的，但它和随访时间、研究成熟度有很大关系，需要谨慎看待
在满足等比例风险假设的情况下，HR是更加全面和稳定的评价指标，也是ESMO和ASCO评价量表中更加看重的指标
跨研究比较时，HR是所用的主要指标。在相关的免疫研究当中，GEMSTONE-302研究IV期人群PFS HR为0.34，证实了舒格利单抗的领先地位

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PP-CEJ-CHN-0627
到期日：2025-3-1

责任编辑：肿瘤资讯-Cheron
排版编辑：肿瘤资讯-LSL

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