美国圣安东尼奥乳腺癌研讨会（SABCS）是全世界影响力最大的乳腺癌会议，汇聚了乳腺疾病相关的实验生物学、病因学、预防、诊断和治疗等方面的前沿信息。 第45届SABCS于2022年12月6-10日以线上线下的形式隆重召开！由复旦大学附属肿瘤医院邵志敏教授牵头的III期PEONY研究于北京时间9日22时以Spotlight Poster Discussion的形式公布了3年及5年最终分析结果[1]，陆军军医大学第一附属医院（重庆西南医院）齐晓伟教授也报告了一项曲帕（HP）双靶联合化疗新辅助治疗的中国多中心真实世界研究[2]。临床研究结果与真实世界数据互为补充，再次强有力地证实了HER2阳性早期或局部晚期乳腺癌患者从新辅助到辅助阶段接受HP双靶联合化疗的长期疗效和安全性。
评价药物疗效和安全性的金标准——随机对照试验（RCT）：III期PEONY研究最终分析
研究背景及设计
在HER2阳性乳腺癌新辅助治疗领域的经典研究，如2012年发表于Lancet Oncology的NEOSPHERE II期临床试验[3]，评估了曲妥珠单抗（H）+帕妥珠单抗（P）+多西他赛（T）4种不同组合方案新辅助治疗局部晚期、炎性或早期HER2阳性乳腺癌患者的疗效和安全性。
该试验是随机、开放的国际多中心临床试验，共入组417例患者，研究设计如图1所示。结果显示，HP双靶联合化疗方案显著改善患者的pCR，bpCR（45.8% vs29%，P=0.0141），tpCR（39.3% vs 21.5%），且并未显著增加不良反应。而后NEOSPHERE研究的5年数据分析发表于2016年[4]，结果亦显示HP双靶可以带来PFS和DFS获益，且双靶新辅助治疗都优于其它组别。
图1 NEOSPHERE研究设计
那么研究获益可以复制到亚洲人群吗？由于人种、地域、生活习惯等不同，亚洲乳腺癌患者的整体特征与欧美国家有明显差异，比如我国乳腺癌患者初诊时原发病灶较大、淋巴结阳性比例较高等，不能一概而论。因此亚洲人群中HER2阳性乳腺癌患者“双靶”方案研究的空白亟需填补。为此，邵志敏教授团队联合了23个医学中心开展了关于HER2阳性乳腺癌新辅助治疗的III期研究，即PEONY研究。该研究是首个基于亚洲人群验证HP双靶从新辅到辅助全流程的随机对照III期研究。研究设计如图2所示。
图2 PEONY研究设计
PEONY研究的最初分析结果首次亮相于2018年SABCS，后全文于2019年12月发表在JAMA Oncology杂志，研究显示帕妥珠单抗+曲妥珠单抗+多西他赛双重HER2阻断新辅助和辅助治疗显著改善患者的总体病理学完全缓解率（tpCR）高达39.3%[5]，表明患者新辅助治疗后，乳腺组织和清扫的淋巴结经病理检测查不到任何残留的浸润病灶，这些患者将更有可能获得更好的长期生存效果（图3）；而在今年的SABCS大会上，PEONY研究再次更新了3年及5年的最终分析结果，验证了在亚洲人群中帕妥珠单抗、曲妥珠单抗联合化疗药物的HP双靶方案，从新辅到辅助治疗HER2阳性早期或局部晚期乳腺癌患者的有效性和安全性，此次长期获益的结果受到了全世界相关医护人员的关注。
图3 PEONY研究最初分析的tpCR率
PEONY研究共纳入329例早期或局部晚期的HER2阳性乳腺癌患者，其中261例中国大陆患者，31例中国台湾患者。患者接受4个周期的新辅助治疗，帕妥珠单抗组：219例；安慰剂组：110例。中位随访62.9个月后，截止至2022年03月14日，分别有175例 (79.9%) 和82例 (74.5%) 完成了研究和5年随访。
主要研究终点为无事件生存（EFS）、无病生存（DFS）和总生存（OS），及所有次要终点；此外，研究还评估了安全性和耐受性，并根据美国国家癌症研究所 AE 通用术语标准v4.0对 AE 的严重程度进行分级。
PEONY研究3年及5年的最终分析结果
PH组和安慰剂组的3年EFS率分别为88.9%和79.7%（P = 0.043）；5年EFS率分别为84.8%和73.7%（P = 0.027），风险比 (HR) 为0.53（95%CI = 0.32，0.89；图4A）。
PH组的3年DFS率为90.1%，安慰剂组为81.1%（P = 0.043）；5年 DFS 率分别为86.0%和75.0%（P = 0.028），风险比（HR）为 0.52（95%CI = 0.30，0.88；图4B）。
PH组与安慰剂组的3年OS率分别为97.0%和91.0%（P = 0.053）；5年OS率分别为93.9%和90.0%（P = 0.26），PH组呈现更优趋势（HR 0.53；95%CI = 0.23，1.19；图4C）。由于随访时间短，两侧事件都很少，目前OS尚不成熟。
图4A 3年及5年EFS率
图4B 3年及5年DFS率
图4C 3年及5年OS率
与安慰剂组相比，帕妥珠单抗组的任何级别腹泻和上呼吸道感染更常见。帕妥珠单抗组与安慰剂组的严重和≥3级不良事件 (AE) 发生率相似。最常见的≥3级 AE 为中性粒细胞减少、白细胞减少和发热性中性粒细胞减少；严重 AE 包括发热性中性粒细胞减少、骨髓抑制和感染性肺炎。两组的死亡和显著左心室射血分数 (LVEF) 下降事件发生率均较低。在研究期间均未发生主要心脏事件（心力衰竭和显著LVEF下降）或次要心脏事件。可见，PH双靶方案的不良反应可控可管理（图5）。
图5 安全性总结
回归患者，彰显真实——中国多中心真实世界研究（RWS）
根据 NEOSPHERE 和 PEONY 研究的结果，HP双靶已于2019年在中国大陆获批作为HER2阳性乳腺癌患者的新辅助治疗，其在真实世界的疗效和安全性探索也吸引了很多研究者的兴趣。
陆军军医大学第一附属医院齐晓伟教授牵头的中国多中心真实世界研究，旨在回顾性分析HP双靶联合不同化疗方案新辅助治疗HER2阳性早期乳腺癌的疗效和安全性。
研究回顾性收集13个中心接受HP双靶联合不同化疗方案的患者，包括紫杉烷类 (T)、环磷酰胺 (C)、蒽环类 (A)。共入组495例患者，其中303例患者接受TCbHP，138例接受EC-THP，54例接受THP作为新辅助治疗方案。其中，178例患者为激素受体 (HR) 阳性，317例为 HR 阴性。研究主要终点为总病理学完全缓解 (tpCR，ypT0/is ypN0) 率。
结果显示，tpCR 率为62.6%(95%CI，58.2%-66.9%)；HR阴性患者的 tpCR 率显著高于 HR 阳性患者 (70% vs. 49.4%，p < 0.001)，不同化疗方案之间无任何统计学差异 (TCbHP 61.1%，EC-THP 63.8%，THP 68.5%，p = 0.55)。最常见的不良事件包括贫血 (48.3%)、射血分数降低 (36.5%)、白细胞计数降低 (27.3%)、发热性中性粒细胞减少症 (16.4%)、血小板计数降低 (13.3%)等，无任何导致死亡的毒性（图6）。
图6 RWS结果
该多中心真实世界数据显示，曲妥珠单抗与帕妥珠单抗联合不同化疗方案新辅助治疗中国HER2阳性乳腺癌患者的 tpCR 率高且不良反应可耐受。从侧面再次验证了PEONY研究中PH双靶在中国人群的卓越疗效和安全性。
研究总结
由于恶性程度高、发展速度快、易复发转移等原因，HER2阳性乳腺癌一度被称为“最凶乳腺癌”，不过随着第一个抗HER2单克隆抗体曲妥珠单抗的问世，以及帕妥珠单抗在国内上市，得益于愈来愈多循证医学证据的支持，HER2阳性乳腺癌的治疗逐渐从单靶走入双靶治疗时代。
除了国际多中心的III期临床试验，国内研究者们也在不断探索适合中国人群的双靶方案的“亚洲标准”。如经典的PUFFIN研究[6]是CLEOPATRA研究的中国桥接研究，探索了HP双靶一线治疗中国HER2阳性晚期乳腺癌的疗效与安全性，而PEONY研究在借鉴NEOSPHERE研究设计的基础上，补足了HP双靶从新辅助到辅助治疗在亚洲人群中的获益，形成HP双靶从新辅→辅助→解救治疗的完整证据链，为处于不同病程的HER2阳性乳腺癌患者带来新生希望。
众所周知，新辅助治疗作为乳腺癌治疗的重要组成部分，可为不可手术的患者获得手术机会；且能根据患者对新辅助治疗的反应判断预后；另外，也能获得患者药敏信息，有助于术后辅助治疗药物的选择。因此，新辅助治疗可以提升HER2阳性早期或局部晚期乳腺癌患者治愈的可能性，不过，新辅助治疗后的获得pCR率只能作为药物研发获批的替代终点，最终药物的疗效和安全性以及是否真正造福患者还需要患者长期生存终点的验证。
在PEONY研究的5年随访中，帕妥珠单抗+曲妥珠单抗+多西他赛新辅助治疗的长期疗效终点EFS和DFS皆出现具有临床意义的改善，OS结果也呈现较优趋势（尽管两组的事件数量均较低）。而且除腹泻外，安全性数据与已知的帕妥珠单抗安全性特征一致，PEONY的最终数据同样证实了在亚洲人群中，双靶方案新辅和辅助治疗HER2阳性乳腺癌患者的长期临床获益。追根溯源，该临床结果源于HP双靶的协同增效机制，二者可以与HER2基因不同区域结合，抑制HER2、HER3最强信号传导，实现HER2胞外全面阻断。
我们知道，患者唯一实现“治愈”的机会仅在早期，乳腺癌新辅助治疗需要选择既有pCR获益又有远期生存获益验证的标准方案，才能使患者有可能达到“治愈”。基于多项循证医学证据，HP双靶新辅助是目前唯一有生存获益验证的方案，得到国内外各大权威指南的优选推荐。
除了PEONY随机对照试验，齐晓伟教授报告的HP双靶联合化疗新辅助治疗的中国多中心真实世界研究也受人瞩目。我们知道，RCT虽是药物疗效评价的金标准，但由于其在严格控制的试验条件下进行，使得研究结论不一定能够完全外推至真实世界人群。而RWS很好地补充了真实世界的数据，不仅可以检验RCT的疗效和安全性，还可以评估某治疗方案对RCT入组标准以外患者的治疗价值，缩小临床试验与临床决策证据间的差距。而该中国的多中心真实世界研究结果也证明了在真实环境中，HP双靶联合不同化疗方案新辅助治疗HER2阳性乳腺癌患者的 tpCR 率较好，且患者不良反应可控。PEONY研究与中国RWS的研究数据互为补充，综合形成逻辑更加完整而且严谨的证据链，充分证实HP双靶从新辅助到辅助治疗在中国人群中的长期获益与安全性。
如今，乳腺癌的治疗已进入靶向精准治疗时代，随着诸多创新靶向药物的研发，抗HER2的治疗模式有望不断优化。值得一提的是，今年10月，曲妥珠单抗（皮下注射，H SC）获得中国国家药品监督管理局（NMPA）正式批准，适用于HER2阳性早期和转移性乳腺癌。而HP双靶固定剂量组合的皮下制剂（PH FDC SC）也在刚结束的ESMO ASIA大会上公布了其在中国人群有效性试验FDChina的研究结果，不仅证实了PH FDC SC与PH双靶静脉制剂在PK、疗效和安全性的一致性，而且PH FDC SC的给药时间和观察时间较静脉输注大大缩短，为HER2阳性乳腺癌患者提供了更加简单、便捷的治疗选择，期待其早日在中国大陆上市，为更多乳腺癌患者带来更高效更便捷的治疗体验。
[1] Shao Z, Pang D, Yang H, et al. Final analysis of the HPase III PEONY trial: long-term efficacy and safety of neoadjuvant–adjuvant pertuzumab or placebo, plus trastuzumab and docetaxel, in patients with HER2-positive early or locally advanced breast cancer. 2022 SABCS. PD18-03.
[2] The efficacy and safety of trastuzumab and pertuzumab in combination with different chemotherapy regimens for neoadjuvant treatment of HER2-posotive breast cancer: a multi-center real-world study in China. 2022 SABCS. P1-11-18.
[3] Gianni L, et al. Efficacy and safety of neoadjuvant pertuzumab and trastuzumab in women with locally advanced, inflammatory, or early HER2-positive breast cancer (NEOSPHERE): a randomised multicentre, open-label, HPase 2 trial. Lancet Oncol. 2012 Jan;13(1):25-32.
[4] Gianni L, Pienkowski T, Im YH, et al. 5-year analysis of neoadjuvant pertuzumab and trastuzumab in patients with locally advanced, inflammatory, or early-stage HER2-positive breast cancer (NEOSPHERE): a multicentre, open-label, HPase 2 randomised trial. Lancet Oncol. 2016 Jun;17(6):791-800.
[5] Shao Z, Pang D, Yang H, et al. Efficacy, Safety, and Tolerability of Pertuzumab, Trastuzumab, and Docetaxel for Patients With Early or Locally Advanced ERBB2-Positive Breast Cancer in Asia: The PEONY HPase 3 Randomized Clinical Trial. JAMA Oncol. 2020 Mar 1;6(3):e193692.
[6] Xu Binghe, et al. Pertuzumab, trastuzumab, and docetaxel for Chinese patients with previously untreated HER2-positive locally recurrent or metastatic breast cancer (PUFFIN): a HPase III, randomized, double-blind, placebo-controlled study. Breast Cancer Res Treat. 2020 Aug;182(3):689-697.
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