第25届全国临床肿瘤学大会暨2022年CSCO学术年会已于11月12日圆满落幕！CSCO肝癌专家委员会发起的“中国特色，引领未来”专场会议隆重邀请到了全国各地的肝癌专家参与讨论，其中来自香港天下仁心医疗集团肝病与移植中心廖家杰教授分享了HIMALAYA的多中心Ⅲ期研究结果。度伐利尤单抗（Durvalumab，D 药）+Tremelimumab（T药）的D+T 双免疫治疗组合也称为 STRIDE（Single Tremelimumab Regular Interval Durvalumab）方案，在一线治疗不可切除的肝细胞癌（HCC）患者生存方面表现出色，HIMALAYA研究成为HCC治疗的重要里程碑，有望成为肝癌新的一线标准治疗选择。
追踪溯源发病率，理清就诊常规思路
数据显示2020年，全球有905,700[1]人被诊断出患有肝癌，830,200人死于肝癌。在全球46 个国家中，肝癌是癌症死亡的前三大原因之一。预测到 2040 年，肝癌新发病例和死亡人数可能增加55%以上。2008年之前的早中期肝癌管理主要包括手术切除、经导管肝动脉化疗栓塞术（TACE）、肝移植、无水酒精注射的治疗手段。遗憾的是，大部分肝癌患者被发现时已是晚期，统计结果显示中国首次检测到的肝癌中处于巴塞罗那分期（BCLC）0期和A期的比率<10%，很多患者面临着无计可施的治疗状态。
探索求知新发现，前线靶向新武器
在过去10-15年，通过理解肝癌变异与认识免疫系统，获取了一批靶向药物作为肝癌治疗的新手段，其中小分子药物包括索拉非尼、瑞戈非尼等。通过深入了解免疫检查点抑制剂（ICI），又拓展了PD-1、PD-L1、CTLA-4等治疗手段。
关于索拉非尼的临床III期研究SHARP、ASIA-PACIFIC表明索拉非尼相较于安慰剂组可以显著延长患者中位生存期（mOS），分别为 10.7 VS 7.9个月[2]和 6.5 VS 4.2个月[3]。IMbrave150和REFLECT是近期关于一线不可切除肝癌的III期重要临床研究。IMbrave150研究中阿替利珠单抗 +贝伐珠单抗组的mOS达到19.2个月，较索拉非尼组延长5.8个月，中位无进展生存期（mPFS）为6.8个月，较索拉非尼组延长2.5个月[4]，显著的疗效使得这个方案被纳入一线推荐治疗选择。REFLECT研究显示仑伐替尼和索拉非尼效果相当，中位生存时间为13.6个月VS 12.3个月[5]。
二线不可切除肝癌的III期重要临床研究包括RESORCE、CELESTIAL、REACH-2，结果显示瑞戈非尼、卡博替尼、雷莫芦单抗与对照组相比分别可以延长中位生存期 2.8个月[6]，2.2个月[7]，1.2个月[8]，结论具有统计学意义。
针对中国特色病毒性肝炎，立足实际引领未来新趋势
免疫治疗，而非酪氨酸激酶抑制剂（TKI）/抗血管内皮生长因子（VEGF），对病毒性肝炎相关肝癌更有效。此结论是由3739名肝癌患者2002-2020年的8项随机对照研究的荟萃分析得出的[9]，其中TKI/抗VEGF研究包括REACH、 REACH-2、CELESTIAL、METIV-HCC、JET-HCC 5项研究。免疫治疗的研究分析包括CheckMate-459、IMbrave 150、KEYNOTE-240。我国肝癌多数由乙肝、丙肝引起，对于免疫治疗的疗效远高于国外多数由酒精性肝炎引起的肝癌，两者区别很大，要辩证地对待。
抗CTLA-4和抗PD-1联合治疗对T细胞的潜在影响，主要原理是CTLA-4下调初始细胞毒性T细胞活化（淋巴结）的幅度，PD-1限制肿瘤微环境（TME）中的后续T细胞效应功能。这也包含了细胞内在机制的协同作用：磷脂酰肌醇3-激酶（PI3K）/蛋白激酶B（AKT）信号通路。[10、11]受此启发，香港天下仁心医疗集团肝病与移植中心廖家杰教授深度参与了一项为期4-5年的研究，比较了Tremelimumab联合度伐利尤单抗在不可切除肝癌方面的治疗效果，并于今年在新英格兰杂志上发表了这项科研成果。[12]
HIMALAYA研究展示亮眼结果，STRIDE方案未来潜力无限
这项HIMALAYA研究是开放标签全球多中心的临床III期研究，筛选了>18岁的BCLC B/C期、 ECOG PS 0-1、Child-pugh A的患者。主要分为三组，其中包括使用Tremelimumab+度伐利尤单抗的STRIDE组、度伐利尤单抗组、索拉非尼组。主要研究终点为OS ，研究结果显示STRIDE组、度伐利尤单抗组、索拉非尼组的mOS 分别为16.43个月 VS 16.56个月 VS 13.77个月。STRIDE组发生免疫介导的不良反应更高，但总体还处于可控范围内。PD-L1的表达在IMBrave150研究中起到了疗效预测的作用，可以作为生物标志物。但在HIMALAYA研究中却无法预测，接下来需要探索更为精准的疗效预测生物标志物协助临床做判断。
小分子药物+免疫检查点抑制剂方案的成功具有偶然性，临床III期的COSMIC-312[13]用阿替利珠单抗+卡博替尼对比索拉非尼的研究就遭遇了滑铁卢，OS结果未达预期。仑伐替尼+帕博利珠单抗相较于仑伐替尼的LEAP-002研究mOS 21.2个月VS 19.0个月，也未达预期目标。[14]
总体来看，目前可选的不可切除肝癌的一线治疗方案包括阿替利珠单抗 +贝伐珠单抗、仑伐替尼、STRIDE方案（T300+D）、度伐利尤单抗等。
过去受限的治疗方式让很多无法手术的肝癌患者只能带着遗憾和病痛艰难度日，而如今层出不穷的治疗手段拯救了很多患者的生命。随着治疗手段的成熟发展，各种靶向药物选择丰富，大幅增强了患者的获益。临床医生可根据患者个体情况制定最适合的个性化诊疗方案，为患者谋福利。
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2、Llovet JM, Ricci S, Mazzaferro V, et al. Sorafenib in advanced hepatocellular carcinoma. N Engl J Med. 2008 Jul 24;359(4):378-90.
3、Cheng AL, Kang YK, Chen Z, Tet al. Efficacy and safety of sorafenib in patients in the Asia-Pacific region with advanced hepatocellular carcinoma: a phase III randomised, double-blind, placebo-controlled trial. Lancet Oncol. 2009 Jan;10(1):25-34.
4、Cheng AL, Qin S, Ikeda M, et al. Updated efficacy and safety data from IMbrave150: Atezolizumab plus bevacizumab vs. sorafenib for unresectable hepatocellular carcinoma. J Hepatol. 2022 Apr;76(4):862-873.
5、Kudo M, Finn RS, Qin S, et al. Lenvatinib versus sorafenib in first-line treatment of patients with unresectable hepatocellular carcinoma: a randomised phase 3 non-inferiority trial. Lancet. 2018 Mar 24;391(10126):1163-1173.
6、Bruix J, Qin S, Merle P, et al.Regorafenib for patients with hepatocellular carcinoma who progressed on sorafenib treatment (RESORCE): a randomised, double-blind, placebo-controlled, phase 3 trial. Lancet. 2017 Jan 7;389(10064):56-66.
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12、 Ghassan K,Abou-Alfa,George Lau et al.Tremelimumab plus Durvalumab in Unresectable Hepatocellular Carcinoma.
13、Cabibbo G, Celsa C, D'Alessio A, et al. COSMIC-312: mounting immunotherapy enigmas for hepatocellular carcinoma. Lancet Oncol. 2022 Oct;23(10):e441.
14、R.S. Finn,M. Kudo,P. Merle,et al. Primary results from the phase 3 LEAP-002 study: lenvatinib plus pembrolizumab versus lenvatinib as first-line (1L) therapy for advanced hepatocellular carcinoma (aHCC). 2022 ESMO,LBA34.
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