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【吉聚实例派｜第5期】全程护航－阿伐替尼围手术期治疗为PDGFRA外显子18非D842V突变GIST患者带来显著临床获益

2022年12月05日

病例整理：中山大学肿瘤防治中心陈小江医师
病例点评：中山大学肿瘤防治中心陈永明教授

胃肠道间质瘤（GIST）是胃肠道的常见肿瘤，对于携带PDGFRA外显子18突变的GIST患者，I型酪氨酸激酶抑制剂（TKI）阿伐替尼具有良好的疗效和安全性，是指南推荐的治疗首选。本次分享的1例患者在确诊GIST后通过分子检测发现PDGFRA外显子18突变，随后在阿伐替尼治疗后实现部分缓解（PR）并接受手术，该患者术后继续接受阿伐替尼治疗，目前状态良好，无复发迹象。

病例介绍

陈小江

医学博士

2010-2021 中山大学临床医学（本硕博）
2021-至今中山大学肿瘤防治中心胃外科医师、博士后
擅长胃肠外科常见病、多发病诊治，在微创外科方面有较多经验

患者基本情况

男性，71岁。2021年4月因“反复上腹痛1月余”就诊。体查：上腹饱满，可及肿物。PS评分：1分。

超声内镜检查：胃底体交界后壁见一外压性隆起，胃腔变形，表面粘膜尚光滑。腹腔可探及一巨大不均质低回声肿块，大小约10.3×11.9cm，内部见散在坏死无回声区，边界尚清，形态不规整。

超声内镜检查情况

腹部CT：左侧腹部巨大囊实性肿物，考虑间叶源性恶性肿瘤可能性大，较大层面约211mm×116mm。右下腹部结节，大小分别约22mm×20mm，考虑转移瘤可能性大。腹腔少量积液。

2021年4月腹部CT

穿刺病理：镜下：渗出物中见卵圆形或短梭形细胞呈小片状分布，胞浆稍丰富、红染，细胞核增大、深染，部分异型性明显，肉瘤样，送检组织少，共计约11个HPF，可见5个核分裂象，局灶间质似有黏液样变，结合免疫组化及分子检测结果，符合胃肠道间质瘤。

免疫组化：CD117（部分+），CD34（-），DOG1（+），Ki-67（20%）。

分子病理：MDM2扩增（-），CKIT外显子9,11,13,14,17,18突变（-），PDGFRA基因外显子18（Ile843_Asp846del）突变。

诊断：腹腔胃肠道间质瘤，PDGFRA外显子18 （非D842V）突变。

治疗经过

术前治疗：

患者接受阿伐替尼200mg qd的术前治疗。

2021年7月复查CT：腹腔囊实性肿物，较大层面约107mm×67mm，较治疗前缩小。原所见右下腹部结节未见明显显示。盆腔少量积液。

CT复查对比（左：阿伐替尼治疗前；右：阿伐替尼治疗2个月后）

2021年9月复查CT：腹腔囊实性肿物，较大层面约97mm×55mm，对比2021年7月CT较前缩小。原盆腔少量积液已不明显。

CT复查对比（左：阿伐替尼治疗2个月后；右：阿伐替尼治疗4个月后）

手术：

患者于2021年10月在全麻下接受“腹腔肿物切除术+胃部分切除术+横结肠部分切除术+小肠肿物切除术”。

术后病理：腹腔肿物，胃壁粘膜下层至外膜层中见肿瘤细胞呈束状、编织状或漩涡状分布，部分肿瘤细胞伴退变，胞浆疏松透明变，伴灶性淋巴细胞浸润，诊断胃肠间质瘤，核分裂数量：2个/50HPF。小肠肿物，大网膜结节，见梭形细胞呈结节状增生，细胞退变，间质疏松黏液变。结合大体及免疫组化结果，病变考虑为胃肠道间质瘤，伴治疗后改变。

免疫组化：CD117（部分+），CD34（-），DOG1（+），Ki-67（2%+）。

基因检测：CKIT基因野生型，PDGFRA基因外显子12野生型，PDGFRA基因外显子18（Ile843_Asp846del）突变，与手术前一致。

术后治疗：

该患者术后继续接受阿伐替尼150mg qd治疗，并接受定期随访，目前尚未见肿瘤复发征象。

2022年1月、4月、7月随访CT：横结肠术区未见明显异常软组织影，局部吻合口通畅。胃肠充盈尚可，胃大弯侧胃壁稍厚，均匀强化，未见明显结节及肿块。

2022年7月复查CT

专家点评

陈永明

医学博士，主治医师，硕士生导师

2012年毕业于中山大学临床医学八年制，师从周志伟教授。就职于中山大学肿瘤防治中心胃外科。广东省临床医学学会肿瘤学专业委员会青年委员、广东省医师协会胃肠外科医师分会成员、广东省医师协会肿瘤多学科诊疗模式工作委员会成员，在Surgical Oncology、WJSO等杂志上发表SCI论文20余篇，其中第一作者文章11篇，目前主持广东省科技厅研究基金一项、广东省医学科学技术研究基金一项，参与国家自然科学基金多项。

这是一例携带PDGFRA外显子18非D842V突变的GIST患者成功使用阿伐替尼新辅助治疗的案例。对于特殊部位、需要联合脏器切除、难以R0切除的GIST患者，CSCO指南I级推荐进行伊马替尼、阿伐替尼的术前治疗，且对于术前拟行靶向治疗的患者，I级推荐行分子诊断^[1]。鉴于该患者新辅助治疗前分子检测显示PDGFRA外显子18突变，Ⅱ型TKI伊马替尼原发耐药，因此患者接受了I型TKI阿伐替尼的治疗。阿伐替尼在PDGFRA外显子18突变GIST患者中的疗效已在NAVIGATOR研究中得到强力验证。该研究对于PDGFRA外显子18突变患者的疗效数据首次在2019年ASCO大会上公布，研究结果显示，PDGFRA外显子18突变患者ORR高达86%，其中一线治疗ORR为100%，中位随访10.9个月时，缓解持续时间（DOR）和中位无进展生存期（PFS）均未达到^[2]。阿伐替尼在该患者的术前治疗中疗效出色，治疗2个月后肿瘤明显缩小，治疗4个月时肿瘤持续缩小，经综合讨论后认为达到手术治疗时机，随后成功接受手术。值得一提的是，非D842V突变在PDGFRA外显子18突变中所占比例并不高，该案例具有很好的代表性。
虽然该患者在阿伐替尼治疗过程中出现了眼睑及下肢水肿、食欲减退、记忆力下降等不良反应，但大部分为1-2级，且《酪氨酸激酶抑制剂治疗胃肠间质瘤不良反应及处理共识（2022版）》指出，对于1-2级水肿和消化系统不良反应，通常无需特殊处理或剂量调整^[3]。NAVIGATOR研究长期随访数据表明，认知影响与阿伐替尼累积剂量无相关性，患者中位治疗持续时长为23.2月^[4]，其安全性满足长期治疗要求。探索性分析中对每例患者阿伐替尼剂量递增的连续性评估显示，治疗期间每例患者的剂量递增与PFS延长相关^[4]，因此在管理不良反应的同时，维持阿伐替尼的最高耐受剂量对于获得最佳患者结局至关重要^[4]。患者在术后仍维持了阿伐替尼的治疗，术后治疗时长已超过9个月，目前患者状态良好，未见肿瘤复发征象。
鉴于阿伐替尼展现出的出色疗效和安全性，中国国家药品监督管理局（NMPA）已批准阿伐替尼用于PDGFRA外显子18突变的成人GIST患者，这也是首款基于驱动基因获批的GIST精准靶向治疗药物，期待未来更多GIST患者能够从阿伐替尼的治疗中获益。

参考文献

1. 中国临床肿瘤学会（CSCO）胃肠道间质瘤诊疗指南. 2022.
2. Michael Heinrich，et al. ASCO 2019. Abs 11022.
3. 中国医师协会外科医师分会胃肠道间质瘤诊疗专业委员会[J]. 中华消化外科杂志，2022, 21(8): 997-1013.
4. Robin L. Jones, et al. Eur J Cancer. 2021 Mar;145:132-142.

责任编辑：Marie
排版编辑：Mia

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2022年12月05日

颜昕

漳州市人民医院 | 肿瘤科

带来显著临床获益