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用微生物攻克肿瘤微环境，他们是怎么做到的？| 迅猛新分子

2022年12月06日

▎药明康德内容团队编辑

编者按：在传统的小分子药物和抗体药物之外，细胞和基因疗法、RNAi和其它寡核苷酸疗法、CRISPR基因编辑疗法等更多新型的分子类型在近年逐渐走向前台，成为了生物医药产业的关注焦点，有望改写患者们的未来治疗格局。生物医药迈入崭新时代之际，药明康德内容部也已启动“迅猛新分子”系列，邀请新分子疗法汹涌浪潮的弄潮儿进行访谈——这些访谈大咖执掌的公司都专注于开创全新类型的疗法，并在近期完成了大额早期融资，可谓是产业中冉冉升起的未来之星。在药明康德内容部的系列访谈里，他们也将向产业介绍如何使用新型分子类型突破现有疗法的局限，带来崭新的突破！

嘉宾简介：本期访谈的嘉宾Christopher Thanos博士是Actym Therapeutics公司的联合创始人、董事长兼首席执行官，他拥有近30年的研发经验，同时还是30多项专利的发明人。ActymTherapeutics是一家专注于发现和开发新型癌症疗法的生物技术公司，该公司已经开发了一个通过全身性给药，克服抑制T细胞作用的实体瘤免疫微环境的治疗平台。这个名为STACT的平台是基于一种经基因编辑改造的微生物，可以逃避免疫系统的监测并且在实体瘤中富集。不久前Actym公司完成了3400万美元的A轮融资，以推进基于这一平台的免疫疗法的开发。

药明康德内容部：感谢您拨冗接受我们的访谈，祝贺您被评为“年度最佳25位生物技术CEO”！对于癌症治疗药物的发现和开发，您认为目前的治疗干预，或者说目前的新治疗模式存在哪些挑战？

Christopher Thanos博士：谢谢赞誉！遗憾的是，实体瘤的治疗仍然是一个巨大的挑战，FDA批准的免疫检查点疗法只为一小部分患者带来好处。要想产生持久的缓解，新的治疗模式必须克服几个挑战。首先，它们必须是全身性给药，但要兼具肿瘤特异性效果，这在癌症已经转移的情况下尤为关键。因此这需要运用肿瘤特异性靶点，以减少全身性免疫毒性。第二，新的治疗方式必须能安全地发挥更大的治疗作用。多通路靶点作用可能是扭转肿瘤微环境（TME）内已知的免疫抑制级联的先决条件，这些免疫抑制级联阻碍了抗肿瘤免疫力。最后，新的治疗方法必须在技术和经济上是可行的，可以进行开发、制造和分销，并且不会给患者和护理人员带来越来越多的负担。我们专门设计了STACT平台以解决这些挑战。

药明康德内容部：能否请您分享一下贵公司的新治疗模式——STACT平台的更多细节？

Christopher Thanos博士：STACT是一种经静脉给药、可编程、无严重毒性、基于微生物的治疗模式，它可以在肿瘤中自然富集，可以作为单一载体特异性递送有效载荷组合。为了便于全身给药，我们用基因编辑技术消除了STACT表面的一些炎症成分，通过减少炎症细胞因子的反应极大地提高了该疗法的耐受性。我们已经在非人灵长类动物中静脉注射了30亿菌落形成单位（CFU），没有观察到对耐受性的影响。

STACT的设计让它们需要依靠多种属于腺苷代谢途径的肿瘤特异性代谢物才能存活，这些代谢物在许多类型的肿瘤中都会升高。这种对STACT的改造使其能够在TME的细胞外环境中自然增殖，这种环境对于各种细菌的生长都很有利。许多类型的肿瘤都具有腺苷代谢通路上调的特征，因此该疗法可能具有广泛的用途。

一旦在肿瘤中富集，STACT就会通过细胞的吞噬作用被肿瘤内驻留的髓系细胞，如巨噬细胞和树突状细胞自然地、选择性地内化。内化后，STACT迅速被破坏，并在细胞质内促进有效载荷的递送。我们正在利用这一独特的机制，通过STACT在肿瘤局部递送那些如果通过传统方式进行全身性给药，则会产生过多炎症和毒性的有效载荷。

我们计划明年将主打STACT候选药物ACTM-838推进临床，该药物编码了IL-15细胞因子和一种工程化的STING变体。IL-15和STING通路都经过临床验证，这大大降低了我们疗法的风险。在临床前难以治疗、免疫检查点疗法耐药的肿瘤模型中，STACTIL-15+STING的组合产生了持久的抗肿瘤免疫力，改变肿瘤驻留的髓系细胞的特征，并与抗PD-1疗法产生协同作用。

图片来源：123RF

药明康德内容部：贵公司的技术与其他试图实现“全身给药、肿瘤特异性效应”作用机制的治疗模式有何不同？

Christopher Thanos博士：STACT有别于其他实验性疗法，如依靠蛋白酶激活的前体药、工程改造的T细胞和含有mRNA的阳离子脂质纳米颗粒。作为一种微生物，STACT可以在肿瘤中自然富集，并被巨噬细胞和树突状细胞内化，促进有效载荷组合的肿瘤特异性递送。为了实现肿瘤特异性，STACT不依赖于蛋白酶激活前体药的方法，在这种方法中，被裂解的活性治疗药物可以进入血液循环并诱发毒性，而且难于递送多种载荷。虽然基于T细胞的疗法可以编码多重有效载荷，但它们很难渗入肿瘤，容易被TME抑制，可能对健康组织产生毒性，而且在制造上存在着重大挑战。此外，T细胞疗法需要清除患者体内的淋巴细胞，但这一过程的耐受性很差；或者需要大剂量的IL-2，而IL-2的耐受性更差。并且T细胞疗法制备时间长，很可惜，癌症患者往往在他们的工程化T细胞准备好之前就病逝。封装在阳离子脂质纳米颗粒内的mRNA可以编码多种载荷，但其缺乏全身性的递送方法，并且可能激发炎症，这限制了它们作为癌症疗法的用途。

STACT的设计在技术上和经济上都是可行的，可以开发、制造和销售。STACT被封装在静脉注射袋中，它的作用可以被标准抗生素逆转。在单次24小时的生产过程中，通过发酵可以生产出成千上万的剂量，并具有稳定的保质期。该平台现在已经改造完毕，可以用类似的方式产生多种候选产品。

药明康德内容部：在您看来，在实现贵公司新治疗模式的全部潜力方面还面临着哪些关键挑战？在近期您预计有哪些关键性的里程碑？

Christopher Thanos博士：我们已经收到美国FDA对我们方法的明确反馈。公司近期的里程碑是制作GMP材料，完成GLP毒性研究，提交监管文件，以及扩大我们的管线。Actym的价值创造拐点是在1期临床试验中完成概念验证。这类治疗模式的一个关键挑战是确保我们能够确定最适合STACT作用机制的肿瘤类型患者。为此，我们进行了详细的分析，发现了一些具有未竟医疗需求的癌症类型，其腺苷代谢途径中的代谢物水平升高，这是STACT肿瘤特异性富集的必要条件。

图片来源：123RF

药明康德内容部：最近，许多新型治疗模式已经被FDA批准。在您看来，到2030年美国FDA所批准的新治疗模式将与今天的模式相似或有所不同？

Christopher Thanos博士：我看好免疫肿瘤学领域未来十年的发展。我们将看到新的治疗模式出现，在持久缓解和安全性方面都有所改善。更多的免疫调节靶点将得到验证，传统方法难以解决的靶点将可有药可治，令人兴奋的新治疗组合将出现，而且癌症疫苗也将大步向前。

药明康德内容部：感谢您的真知灼见！最后一个问题，您认为全球协作对贵公司有多重要？

Christopher Thanos博士：如果没有全球合作，就很难在生物技术行业生存。首先，在获取资金方面，我们得到了一批国际顶级投资者的大力支持。尽管Actym是一家小而新的生物技术公司，但它在多个大洲从事研发活动，包括欧盟的几个国家，以及中国和澳大利亚。无论在哪个国家或大洲，你都必须到有学科领衔专家的地方去。我无法想象，如果没有我们的投资者、顾问和合作者的全球网络，我们会是什么样子！

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责任编辑：肿瘤资讯-Kate
排版编辑：肿瘤资讯-Kate

2022年12月06日

张晓妮

荣成市人民医院 | 肿瘤内科

感谢分享，获益良多

2022年12月06日

陈明亮

保定市徐水区中医医院 | 普通外科

多通路靶点作用可能是扭转肿瘤微环境内已知的免疫抑制级联的先决条件，这些免疫抑制级联阻碍了抗肿瘤免疫力。

2022年12月06日

李海志

常州市中医院 | 乳腺外科

用微生物攻克肿瘤微环境。