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【愈她20年】钱军教授、张敬杰教授：初心不改，续写抗HER2治疗新篇章

2023年01月04日

整理：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

曲妥珠单抗作为HER2阳性乳腺癌的治疗基石，问世以来始终为全球乳腺癌患者保驾护航，创造了无数治愈和新生的奇迹。本期【愈她20年】系列访谈特邀蚌埠医学院第一附属医院钱军教授与安徽医科大学第一附属医院张敬杰教授，畅谈曲帕双靶治疗新格局，绘就HER2阳性乳腺癌治疗新期待。

钱军

主任医师、教授、博士生导师、江淮名医

蚌埠医学院第一附属医院肿瘤外科主任

蚌埠医学院肿瘤学教研室主任

中国医师协会外科医师分会肿瘤外科专业委员会委员
中国中西医结合学会甲状腺与甲状旁腺专家委员会委员
安徽省医师协会甲状腺疾病专业委员会主任委员
安徽省抗癌协会皖北甲状腺乳腺肿瘤防治联盟主任委员
安徽省老年医学会甲状腺疾病专业委员会主任委员
安徽省医师协会乳腺癌专业委员会副主任委员
安徽省医学会乳腺病专业委员会副主任委员
安徽省抗癌协会头颈肿瘤专业委员会副主任委员
安徽省抗癌协会副理事长
安徽省医学会肿瘤专业委员会副主任委员
安徽省手辅助腔镜委员会副主任委员
蚌埠市医学会肿瘤专业委员会主任委员

曲帕双靶固定剂量组合皮下制剂在HER2阳性乳腺癌患者中的疗效与安全性如何？

钱军教授：曲帕双靶固定剂量组合皮下制剂（PH FDC SC）作为一种创新型药物，主要由曲妥珠单抗、帕妥珠单抗以及透明质酸酶共同组成，在HER2阳性乳腺癌的治疗中有着不俗的表现。

FeDeriCa研究^[1]作为一项随机、开放标签及国际多中心的非劣效III期临床试验，将HER2阳性乳腺癌患者1：1随机分组，分别接受曲帕双靶静脉治疗与曲帕双靶组合制剂治疗，进而比较两者在药代动力学、疗效与安全性的差异。研究结果显示PH FDC SC与曲帕双靶静脉治疗在血清药物浓度、病理完全缓解率以及不良反应发生率方面并无显著差异。

本届ASCO大会汇报了一项COVID-19疫情期间HER2阳性乳腺癌患者在家使用PH FDC SC的拓展性研究，结果显示PH FDC SC在疫情期间受到了患者的广泛青睐。更多的患者倾向于在疫情期间及疫情后接受PH FDC SC皮下给药，提示该组合制剂在保障疗效的前提下，为患者提供了一个舒适便捷的给药方式，提高了患者的生活质量。

目前，曲帕双靶组合制剂已经被FDA批准用于早期或转移性HER2阳性乳腺癌。NCCN指南也将其推荐为曲帕双靶静脉治疗的替代方案。基于中国HER2阳性乳腺癌患者的FDChina临床试验同样正在如火如荼地推进之中。我们期待曲帕双靶组合制剂能够在未来带来更加出色的临床数据，也期待它能够早日在中国获批，为中国乳腺癌患者带来更多治愈的希望。

病理学完全缓解（pCR）与患者的长期生存是否有关联？它能否成为新辅助注册临床研究的主要终点？

钱军教授：尽管pCR率是评估新辅助治疗效果的一个重要指标，但目前仍缺乏足够的证据支持pCR作为新辅助相关临床试验的主要终点。FDA早在十年前便批准了pCR作为随机对照临床试验长期临床结局（EFS/OS）的替代终点，从而加快新药的研发和审批。2012年启动并发表于《柳叶刀》的“CTNeoBC”荟萃分析^[2]显示，以ypT0 ypN0或ypT0/is ypN0为标准定义的pCR患者能够得到更好的生存。TNBC患者以及接受曲妥珠单抗治疗的HER2+/HR-患者在pCR与长期生存预后方面有着更显著的关联。该荟萃分析最终阐明了pCR并不能作为EFS和OS的替代性终点。

2021年在《英国医学杂志》发表的另一项荟萃分析对54项早期乳腺癌术前新辅助治疗相关的临床研究进行了探索分析，结果同样提示pCR在试验水平无法替代无病生存和总生存，尚不能够作为早期乳腺癌新辅助治疗临床试验的主要终点。

对于早期HER2阳性乳腺癌患者，曲帕双靶有着大量成熟的研究数据，已成为新辅助治疗首选方案。部分研究显示TKI类药物及生物类似药在HER2阳性乳腺癌新辅助治疗中也能够带来不错的pCR，但考虑到pCR尚不足以成为长期生存的替代终点，临床医生在制定诊疗决策时应全面考虑患者的总体生存预后，而非盲目地追求pCR。大量的临床试验已表明曲帕双靶创造的短期疗效能够充分转化为长期疗效，改善患者的长期生存预后，故曲帕双靶始终是HER2阳性乳腺癌临床首选的新辅助治疗方案。

张敬杰

主任医师

安徽医科大学第一附属医院乳腺外科主任
安徽省医师协会乳腺疾病专业委员会主任委员
安徽省抗癌协会乳腺癌专委会副主委
中华医学会安徽省分会普外科甲乳学组副组长
中华医学会安徽省分会乳腺病学组常务委员
安徽省康复医学会乳腺病专业委员会常务委员
安徽省康复医学会肿瘤细胞学专业委员会常务委员

请您谈谈曲妥珠单抗原研药为HER2阳性乳腺癌患者带来临床获益的切实感受？

张敬杰教授：这十几年来，曲妥珠单抗原研药确实为HER2阳性乳腺癌患者的治疗带来了翻天覆地的改变。2017年之前曲妥珠单抗的可及性较低，对于安徽的HER2阳性乳腺癌患者经济负担较高，而其在2017年纳入了国家医保目录后，很多老百姓可以负担得起这样一个靶向药物；并且随着帕妥珠单抗的问世，许多患者都能够用得上双靶治疗。

临床医生切实感受到了它给患者带来的生存获益，而我作为一名外科医生，主要是从哪方面看到这样实实在在的临床效果？其实就是新辅助治疗。生存获益的统计需要长时间的观察，而从新辅助治疗的角度看，患者获得pCR的概率较高，很多进展较快、肿块较大、分期较晚的患者，通过双靶的新辅助治疗以后，可以在短时间内降级、降期，肿块有明显缩小，这是我们切实看到的临床现象。而新辅助治疗后获得pCR的患者也能获得长期生存获益，这有许多研究数据的支撑。

在临床工作中，我们遇到好几例初诊时晚期四期的乳腺癌患者，已经失去了外科手术的机会，我们通过CLEOPATRA这一经典研究^[3]的学习，给予患者双靶联合化疗维持治疗，惊奇地发现，即使是肝转移、肺转移、脑转移，多处转移的患者通过这样的靶向治疗可以达到长期的生存，最长的患者现在有将近4年的生存时间，而一般来讲，以前此类患者的生存很少能超过两年。所以我们确实感觉到，双靶时代的来临为HER2阳性乳腺癌患者带来的治疗疗效，不仅是生存上的获益，同时也有较好的生活质量。

请您介绍一下当前HER2阳性乳腺癌新辅助治疗的标准方案？

张敬杰教授：其实对于当前HER2阳性乳腺癌新辅助治疗方案，大多数专家已经形成了共识，无论是CACA指南还是CSCO指南，现在临床上使用较多的是TCbHP方案，当然也有选择THP方案，但相对较少。大多数的患者我们选择了TCbHP方案，这可能和入组的患者有一定的关系，因为接受新辅助治疗的患者，一般而言肿块偏大一些、腋下淋巴结有转移、分期较晚。当然，如果更早期的患者，比如肿块小于2公分，或者腋下淋巴结没有转移也想做新辅助治疗，THP方案是可选择的。但总体而言，TCbHP方案更为普遍。

第二，AC续贯THP的方案也是一种治疗策略，这主要根据每家医院的一些条件限制，比如，有些单位的病理报告出来较迟，而患者肿块较大，急于治疗，这时候通常会选择AC续贯THP的方案，等免疫组化的结果出来以后，再根据患者的具体情况调整方案。另外，本身肿块偏大、分期较晚的患者，化疗是不是要去蒽环，现在仍然存在很多争议，有些文献认为加上蒽环对于患者的生存可能更好，而有些则认为可以去蒽环，这是一个学术之争。所以说，现在临床上主要是两套方案，一个就是用的比较多、比较久的TCbHP方案，第二套就是AC续贯THP方案。

总之，HER2阳性乳腺癌的新辅助治疗方案已经形成了广泛的共识，新辅助治疗可以为患者达到更好的缩瘤目标，让更多患者能够有接受保乳手术的机会，同时可以筛选出部分non-pCR的高危患者，可以在后续进行强化辅助治疗，以此降低复发转移的风险，对于后期的治疗起到指导性作用。

小结

总而言之，曲帕双靶在HER2阳性乳腺癌的治疗中具有不可或缺的地位，新兴问世的曲帕双靶组合制剂也极大地提高了乳腺癌患者的生存质量，标志着HER2阳性乳腺癌治疗历程中的丰碑式进步。我们期待曲妥珠单抗原研药物能够在未来不断革新与突破，为全球乳腺癌患者孕育更多生命的希望！

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参考文献

[1] Tan A, et al. Subcutaneous administration of the fixed-dose combination of trastuzumab and pertuzumab in combination with chemotherapy in HER2-positive early breast cancer: primary analysis of the phase III, multicenter, randomized, open-label, two-arm FeDeriCa study. Presented at SABCS, 2019 Dec 10-14; San Antonio, Texas. Abstract #PD4-07.

[2] Cortazar P, et al. Pathological complete response and long-term clinical benefit in breast cancer: the CTNeoBC pooled analysis. Lancet. 2014 Jul 12;384(9938):164-72. doi: 10.1016/S0140-6736(13)62422-8. Epub 2014 Feb 14. Erratum in: Lancet. 2019 Mar 9;393(10175):986.

[3] Swain SM, et al. Pertuzumab, trastuzumab, and docetaxel for HER2-positive metastatic breast cancer (CLEOPATRA): end-of-study results from a double-blind, randomised, placebo-controlled, phase 3 study. Lancet Oncol.2020 Apr;21(4):519-530.

责任编辑：肿瘤资讯-Hedy
排版编辑：肿瘤资讯-Awa

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