首页 > 文章详情

p53、Sox11和Pax5三阳性MCL患者预后不良

2022年12月02日

整理：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

套细胞淋巴瘤（MCL）是一种相对罕见的非霍奇金淋巴瘤亚型，具有较强的异质性。目前临床广泛应用MIPI预后评分模型和Ki-67增殖指数对MCL患者进行危险分层和预后预测，然而其他一些分子生物标志物如β2微球蛋白水平、TP53突变状态、Sox11、SOC3、Myc或Pax5的表达也可能对MCL的预后分层存在一定的价值。本文介绍了一项探索p53/Sox11/Pax5表达对MCL患者预后分层价值的研究，并揭示了p53/Sox11/Pax5三阳性患者可能代表MCL的一种高危亚型，为MCL提供了一种危险分层和预测患者进展的新方法。

研究背景

MCL是一种成熟的B细胞非霍奇金淋巴瘤（NHL），约占所有NHL病例的6%。根据美国的一项流行病学研究，MCL的发病率约为每10万人中有0.5-0.6例，并且在过去的几十年里增加了2-3倍。MCL发生的主要遗传事件是t（11；14）（q13；q32）易位从而导致细胞周期蛋白D1（cyclin D1）过表达。然而，单独的cyclin D1失调可能并不足以导致MCL发病及更具侵袭性。MCL中同时存在许多具有异质性的次要遗传学改变事件。例如，INK4A4、ATM5、CDK46和TP537基因突变在不同MCL患者中很常见。这些基因突变通常进一步靶向细胞信号通路，如细胞周期进程、DNA损伤反应和细胞存活调控，从而促进恶性肿瘤发生。

MCL仍然是一种无法治愈的淋巴瘤，目前尚无标准化的一线治疗策略。此外，MCL是一种高度异质性的疾病，部分MCL具有侵袭性，中位生存期仅为3年，而另外一些MCL呈惰性病程，患者可以在开始治疗前观察等待。

研究方法

该研究纳入了64例MCL患者的福尔马林、石蜡包埋活检组织。所有患者接受R-CHOP/CHOP方案治疗，其中2例患者接受利妥昔单抗维持治疗，1例患者接受自体干细胞移植（ASCT）。中位随访时间为23个月（3-73个月）。采用Sanger测序检测TP53突变情况。采用免疫组织微阵列检测表达水平，蛋白表达分为阴性（0%阳性MCL细胞）、低表达（1-29%阳性MCL细胞）、中等表达（30-49%阳性MCL细胞）或高表达（≥50%阳性MCL细胞）。采用H-Score方法判断各指标表达情况，公式如下：H-Score=（高度阳性%×3）+（阳性%×2）+（低度阳性%×1）。最终定为H-Score>100为Sox11和Pax5阳性，H-Score>40为p53阳性。

研究结果

套细胞淋巴瘤中的TP53突变情况

为了探索MCL中TP53的突变情况，该研究对64例MCL患者的活检组织进行靶向测序。表1和图1总结了患者初诊的临床特征。该研究发现，在11例MCL患者中存在12种TP53突变（17.19%），其中1例患者存在2种TP53突变（图2）。TP53突变分别为10个错义突变（83.33%）、1个无义突变（8.33%）和1个框移突变（8.33%）。其中，5号外显子发生5种突变，8号外显子发生3种突变，6号外显子发生2种突变，7号和9号外显子发生1种突变。此外，11种突变导致p53 DNA结合域氨基酸发生改变（91.67%），1种突变导致p53基因C端氨基酸发生改变。

表1. 套细胞淋巴瘤患者的临床病理特征图1. 套细胞淋巴瘤患者临床病理特征热图

图2. 套细胞淋巴瘤中TP53的突变形式

接着该研究回顾了在MCL中鉴定出的TP53突变的文献和数据库，发现在共计956例MCL患者的18项独立研究中，有151例患者存在TP53突变（15.8%）。MCL中TP53突变表现出高度的异质性，分别位于TP53基因的70多个不同位点。即使是p53基因中最常见的突变氨基酸残基R248，也仅发生在13例MCL患者中（在所有151例TP53突变的MCL患者中占8.61%）。此外，在TP53突变和TP53无突变的MCL患者中，尚未发现Sox11和Pax5基因表达存在明显差异。

p53、Sox11和Pax5在MCL患者表达情况

该研究对64例MCL患者的活检样本进行了IHC组织微阵列分析，其代表性染色如图3a-c所示。大多数（84.4%）活检样本包含至少70%的MCL细胞。如表2所示，64例患者样本中有3例p53表达呈强阳，3例p53表达呈中度阳性，16例p53表达呈低度阳性。Sox11基因表达：4例样本呈强阳，27例呈中度阳性，25例呈低度阳性。Pax5基因表达：11例样本呈强阳，22例呈中度阳性，28例呈低度阳性。该研究进一步对表达结果进行量化，ROC曲线显示：p53高表达（ IHC中p53的H-Score较大）可以很好地预测患者是否发生TP53基因突变（图3d；H-Score值为62, 95%可信区间（CI）0.802–1.000，p<0.0001）。IHC检测的p53表达对TP53基因突变预测的特异性和敏感性分别为89.1%和91.7%。

图3. 套细胞淋巴瘤的组织微阵列结果

表2. 免疫组化染色结果

p53、Sox11和Pax5三阳性MCL患者预后不良

TP53突变的MCL患者（17.19%）PFS和OS均低于其他患者（图4a）。此外，套细胞淋巴瘤国际预后指数（MIPI）≥4、Ki-67升高（Ki-67>30%）和母细胞样多形性均与MCL低PFS和OS相关(图4b-d）。单独Sox11和Pax5表达高低与MCL的PFS和OS并不相关。在该研究队列中，p53高表达的MCL患者似乎OS较差，但没有统计学意义。Sox11、Pax5和p53蛋白在MCL患者中无明显的共表达情况。然而，进一步分析显示，Sox11、Pax5和p53蛋白三阳性或三高表达（H-Score：p53>40、Sox11>100和Pax5>100）的MCL患者的PFS和OS明显降低（图4e）。其中任意2个基因双阳性表达与预后无关。值得注意的是，三阳性患者和其他患者的临床特征没有统计学差异（表3）。此外，该研究发现三阳性MCL患者与其他患者的TP53突变状态无任何相关性。一些特征如MIPI评分高、Ki-67增殖指数高和母细胞样变形性与MCL预后相关，但这些特征并未显著发生在三阳性患者。因此，MCL的三阳性分层可能独立于已知的预后因素。通过多变量cox回归分析显示，三阳性分层独立于与TP53突变状态、Ki-67指数和MIPI评分等预后不良因素（表4）。此外，既往研究表明Sox11调控了MCL中Pax5的表达。然而，在该研究中有相当一部分MCL患者没有发生Sox11和Pax5共表达。

图4. 套细胞淋巴瘤不同危险因素于预后关系

表3. 三阳性患者与其他患者临床特征比较

表4. 单因素和多因素COX回归分析

研究结论

综上所述，p53/Sox11/Pax5三阳性表达的MCL患者预后较差，且该种MCL风险分层方法独立于MIPI评分、Ki-67指数及TP53突变状态，然而其生物学机制仍然未知，需进一步探索。未来在更大队列中对该分层方法验证，有可能为MCL预后分层提供新视角。

参考文献

Jing C, Zheng Y, Feng Y, et al. Prognostic significance of p53, Sox11, and Pax5 co-expression in mantle cell lymphoma. Sci Rep. 2021 Jun 7;11(1):11896. doi: 10.1038/s41598-021-91433-7.

CN-106626

声明：材料由阿斯利康支持，仅供医疗卫生专业人士参考

责任编辑：肿瘤资讯-Elva
排版编辑：肿瘤资讯-Pinky

领新版指南，先人一步>>

查看详情

2022年12月11日

阚随随

安阳市肿瘤医院 | 肿瘤内科

p53/Sox11/Pax5三阳性表达的MCL患者预后较差，且该种MCL风险分层方法独立于MIPI评分、Ki-67指数及TP53突变状态，然而其生物学机制仍然未知，需进一步探索。