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【BJC】詹启敏院士、宋咏梅教授等多位学者发现T1期食管鳞癌淋巴结转移的新型预测性生物标志物

2022年12月01日

作者：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

液体活检如何预测T1期食管鳞状细胞癌的淋巴结转移？

今年10月份，一项回顾性研究结果刊登于国际顶尖期刊British Journal of Cancer（BJC；IF：9.075），其通讯作者为中国工程院院士兼北京大学肿瘤医院分子肿瘤学研究室主任詹启敏院士、中国医学科学院肿瘤医院宋咏梅教授、中国医学科学院肿瘤医院Prof.Ning Lu；第一作者为中国医学科学院肿瘤医院薛丽燕教授。

该研究在现有食管鳞癌淋巴结转移的病理学判断标准的基础上发现了新的血清生物标志物，并构建了全新的血清标志物联合病理标准的风险模型。

微信截图_20221201134527.png 图片来自British Journal of Cancer

专家简介

詹启敏

院士

中国工程院院士、教授、博士生导师
北京大学医学部主任
教育部长江学者
国家杰出青年基金获得者
新世纪百千万人才工程国家级人选
国家自然科学基金委创新群体首席专家
国家973重大基础研究项目首席科学家
享受国务院政府特殊津贴
先后担任中国微循环学会理事长
中国抗癌协会副理事长
中国卫生信息学会副会长
中国健康管理学会副会长
欧美同学会海外医师协会会长
国家生物医药技术战略发展规划专家组组长
国家新药创制重大专项生物药专家组组长

现有病理学标准无法满足预测需要

据美国癌症联合委员会（AJCC）第七版TNM分期，T1期食管鳞状细胞癌（ESCC）患者的预后与淋巴结转移（LNM）密切相关。

目前，T1期ESCC患者根据LNM状态可选择内镜下食管切除或食管开放性切除手术/放化疗：若转移风险高，则选择食管开放性切除手术及放化疗；若转移风险低，则选择内镜下食管切除；而接受食管切除术的患者术后死亡和发病的风险高于接受内镜切除术的患者。因此，具备一套精准的LNM预测标准尤为重要。

现行的LNM病理学诊断标准为黏膜下浸润、黏膜下浸润深度 (≥200μm)、低分化、存在淋巴血管浸润(LVI)；满足以上至少1项，则可认为是LNM“高风险”。然而,这一非通用标准的临床价值不容乐观：按照此病理学标准进行食管切除术的患者中仅有0-40%出现LNM，这意味着大量患者存在“过度诊疗”（overtreatment）的倾向。

聚焦基于MiRNA的液体活检，开辟新思路

研究者将目光聚焦在近期较为火热的液体活检（Liquid biopsy）。液体活检是指一类评估癌症患者外周血样本或其他体液中生物标志物的新技术，用于癌症的诊断和预后判断。目前，液体活检的主要生物标志物包括循环肿瘤细胞(CTC)、循环肿瘤DNA(ctDNA)、外泌体和循环RNA。尽管ctDNA在肺癌和乳腺癌的临床研究中得到广泛探索，但由于ctDNA需要在乙二胺四乙酸（EDTA）或细胞稳定试管中迅速稳定，且ctDNA的分离至少需要10mL或20mL血液，这些特性导致ctDNA可能不是ESCC的最佳生物标志物。

血液中的MiRNA主要由外泌体MiRNA和细胞分泌的循环RNA组成，MiRNA在组织和血液中均可稳定表达，在一定程度上可反映肿瘤大小和恶性程度（转移状态）。

与ctDNA相比，MiRNA作为ESCC的预测性生物标志物有哪些应用前景？

首先，其分析的成本适宜且时效性较强；其次，血液以及福尔马林固定和石蜡包埋 (FFPE)标本中miRNA均具有异常稳定性，便于后续检测。

曾有研究将MiRNA表达谱用于液体活检旨在无创性鉴别T1期结直肠癌LNM状态。基于此，研究者开展了这项研究旨在鉴定组织和血清中与T1期ESCC LNM相关的miRNA，并探索作为预测LNM的液体活检标志物的能力，助力T1期ESCC患者的精准治疗。

发现新的生物标志物：血清miR-20b-5p

研究者进行了MiRNA阵列和小RNA测序。然后，使用来自T1 ESCC患者的222个福尔马林固定及石蜡包埋的肿瘤样本和229个治疗前血清样本来验证和评估结果。

结果发现，血清miR-20b-5p的ROC曲线下的面积（AUC）（0.827）高于淋巴LVI (0.751,P= 0.2128)、浸润深度(0.662, P=0.0027)和肿瘤分化等级 (0.634, P=0.0019)的AUC。随后，研究者构建了具有三个独立显著预测因子（miR-20b-5p、LVI和侵入深度）的预测LNM的列线图，一致性指数为0.931。除此之外，研究者还发现血清miR-20b-5p与无病生存也显著相关（P<0.001）。由此，研究者构建了基于血清miR-20b-5p水平的活检和/或内镜切除后改进的T1 ESCC治疗策略的算法。

最终，本研究表明，血清 miR-20b-5p是预测LNM的潜在生物标志物，有助于开展精确的临床决策、改善 T1 ESCC 患者的治疗结局。

研究评价

该研究有着不同于以往研究的优势。

首先，为了确定ESCC患者体内可以特异性预测LNM的MiRNA标志物，研究者比较了存在LNM的T1期ESCC患者的miRNA谱，而非简单地一对一比较肿瘤和正常组织。其次，为了提高miRNA标记物的临床适用性，研究者建立了一个基于miR-20b-5p和病理因素的风险分层模型，而非仅仅是提示某一单个miRNA可作为预测因子。

该研究亦有其局限性。

首先，该研究是一项回顾性研究，这可能导致潜在的选择偏倚，仍需要进行前瞻性临床试验来进一步证实上述风险分层模型的诊断准确性。其次，本研究使用了来自同一个中心（中国医学科学院肿瘤医院/国家癌症中心）的患者队列，这些患者表现出相似的临床病理学特征。因此，未来在多中心队列中验证上述发现将至关重要。最后，大多数病例接受了食管切除术及双野淋巴结切除术，但可能遗漏LNM；然而，研究者进行了生存分析，尽可能弥补这部分的不足。

无论如何，本研究为T1期ESCC患者LNM的微创或无创诊断提供了新的标志物，对于该类患者的预后产生了积极的临床意义。

参考文献

Xue, L., Zhao, Z., Wang, M. et al. A liquid biopsy signature predicts lymph node metastases in T1 oesophageal squamous cell carcinoma: implications for precision treatment strategy. Br J Cancer 127, 2052–2059 (2022). https://doi.org/10.1038/s41416-022-01997-y

责任编辑：肿瘤资讯-Bree
排版编辑：肿瘤资讯-Bree

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2022年12月01日

何洋

天津市肿瘤医院空港医院 | 肿瘤内科

多位学者发现T1期食管鳞癌淋巴结转移的新型预测性生物标志物