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NPJ｜JAK抑制剂联合依西美坦治疗芳香化酶抑制剂耐药的ER+转移性乳腺癌

2022年12月01日

编译：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

2022年11月11日，自然杂志子刊NPJ breast cancer发表一篇题为《Ruxolitinib and exemestane for estrogen receptor positive, aromatase inhibitor resistant advanced breast cancer》的文章，报告了一项单臂Simon 二阶段试验，旨在探索JAK1/2抑制剂芦可替尼（Ruxolitinib）联合依西美坦治疗芳香酶抑制剂耐药的雌激素受体阳性转移性乳腺癌的疗效及安全性。

研究背景

目前，转移性ER+乳腺癌患者的一线治疗以内分泌治疗联合CDK4/6抑制剂为主，但耐药后的治疗方案仍然是目前未被满足的临床需求之一。研究表明，循环IL-6通过激活JAK/STAT通路，导致芳香化酶抑制剂（AI）治疗激素受体阳性（HR+）的乳腺癌的耐药以及更差的生存预后。芦可替尼是一种口服JAK1/2抑制剂，目前已被FDA获批用于治疗骨髓纤维化，真性红细胞增多症以及移植物抗宿主病等。既往基础研究证实，芦可替尼可通过抑制JAK1/2阻断IL-6/STAT3通路。

当前“JAKEE”试验 (NCT01594216)旨在探索芦可替尼联合依西美坦治疗非甾体芳香化酶抑制剂（NSAI）经治后耐药或复发的ER+乳腺癌患者，是否可以恢复对内分泌治疗的敏感性且安全性可控，并探索肿瘤微环境中可预测疗效的生物标志物。

研究方法

研究人群

本研究于2012年10月至2016年1月共纳入25例符合条件的患者，均为经组织学确认的绝经后的转移性ER+乳腺癌患者，HER2+患者也可被纳入研究。所有患者在既往内分泌治疗期间均发生疾病进展。

研究设计

研究为Simon二阶段试验设计的前瞻性Ⅱ期临床试验。受试者连续接受芦可替尼联合依西美坦治疗，每周期28天，依西美坦每天25mg，第一阶段芦可替尼剂量最初设定为每天两次，每次25mg口服给药。一阶段入组15例患者，二阶段入组10例患者。

研究结果

患者基线及人口学特征见表1。

表1：基线及人口学特征

安全性

表2展示了芦可替尼和依西美坦联合治疗的主要安全性事件。常见的2级及以上不良事件主要包括贫血、高血压、疲劳以及白细胞减少等。绝大多数不良事件为1级和2级，无5级不良事件发生。一阶段入组的患者中， 33%的患者因贫血而输血，并导致第二阶段的剂量减量。25例患者中仅1例患者因毒性退出研究，因而研究达到了安全性的主要终点。

表2: 常见不良事件汇总（CTCAE ≥2级）

有效性

整体研究人群的临床获益率（CBR）为24% (95% CI = 9.4 ~ 45.1)，25名患者中有6名疾病稳定时间≥6个月，中位无进展生存期mPFS为2.8 (95% CI = 2.6 ~ 3.9)个月。

芦可替尼对JAK/STAT信号通路的药效学评价

如图1所示，可耐受剂量的芦可替尼对磷酸化STAT3通路具有一定的抑制作用。磷酸化STAT3通路的抑制作用在对治疗有反应的患者（n = 5）和无反应的患者（n = 12）之间无显著性差异（中位抑制作用20% vs 29%；P = 0.15）。

图1 芦可替尼靶标抑制的药效学分析

探索性生物标志物分析

体外研究表明，CRP，血清淀粉样蛋白a (SAA)水平升高与较差的DFS和OS相关。IL-6启动子基因多态性可增加IL-6转录，同样引起ER+乳腺癌患者更差的生存预后。本研究探索了一系列生物标志物。入组人群的IL-6基因多态性分布和基线炎症因子以及雌激素代谢物水平如表3所示。

表 3: IL-6基因多态性分布和基线炎症因子以及雌激素代谢物水平

结果表明，基线CRP和IL-6水平在对治疗有反应的患者（n = 5）和无反应的患者之间，无显著性差异。在对治疗有反应的患者中，观察到了SAA基线水平较低的趋势。高危IL-6启动子多态性的频率在治疗有反应的患者和无反应的患者之间，无显著性差异(50% vs 63%; P =0.65)。高危IL-6基因型患者的E2水平相比其他患者无显著性差异（60% vs 46.6%; P = 0.51），且E1或E2基线水平与反应率之间没有关联。

讨论

这项单臂临床试验证实，芦可替尼联合依西美坦治疗AI耐药的ER+转移性乳腺癌整体安全可行。疗效方面反应率相对较低，没有达到CR或PR，24%的患者病情稳定，总体研究人群的中位PFS仅2.8个月 (95% CI = 2.6 ~ 3.9)。

与其他研究相比，本研究入组人群进展程度相对较高，约20%的患者有脑转移，且先前使用化疗的比例更高。因而本研究人群可能代表了一种更具有侵袭性，治疗耐药程度更高的临床表型，这可能是研究CBR相对较低的原因之一。

除了入组人群具有更高风险的临床特征外，本研究也基于IL-6/JAK/STAT信号传导通路激活导致的系统炎症状态可导致更高程度肿瘤耐药的假设，对炎症生物标志物进行了一系列探索。高危IL-6启动子多态性可能与复发风险升高相关，但未观察到与疗效相关性的显著性差异。同时，尽管最后证明芦可替尼对IL-6/JAK/STAT通路具有一定的抑制作用，但是由于缺乏更多时间点的血样分析结果，无法证实其抑制作用的持久性。

另一方面，由于该研究从2012年到2016年入组，只有2名受试者（8%）之前接受过CDK4/6抑制剂治疗（均在临床试验中），因而该研究无法充分反映目前临床治疗格局下的疗效。未来还需进一步的探索。

小结

综上所述，依西美坦和芦可替尼联合用药治疗AI耐药的ER+转移性乳腺癌安全可行，芦可替尼剂量调整为15mg每天2次后，治疗引起的贫血可得到改善。但研究并未达到预先设定的响应率标准，值得未来进一步的研究探索。生物标志物分析显示，尽管大部分患者具有高危IL-6启动子多态性，但芦可替尼仅对IL-6/JAK/STAT通路显示了中度的抑制作用。因而，需要未来探索其他新型的抑制JAK/STAT通路或者其他炎症通路的药物来改善这类患者的生存预后。

参考文献

Makhlin I, McAndrew NP, Wileyto EP, et al. Ruxolitinib and exemestane for estrogen receptor positive, aromatase inhibitor resistant advanced breast cancer. NPJ Breast Cancer. 2022 Nov 11;8(1):122. doi: 10.1038/s41523-022-00487-x.

责任编辑：肿瘤资讯-Paine
排版编辑：肿瘤资讯-Paine

2022年12月02日

郭永轶

西吉县人民医院 | 外科

依西美坦和芦可替尼联合用药治疗AI耐药的ER+转移性乳腺癌安全可行，芦可替尼剂量调整为15mg每天2次后，治疗引起的贫血可得到改善。但研究并未达到预先设定的响应率标准，值得未来进一步的研究探索。

2022年12月01日

李海志

常州市中医院 | 乳腺外科

JAk抑制剂联合依西美坦治疗芳香化酶抑制剂耐药的转移性乳腺癌。

2022年12月01日

万军鸽

叶县人民医院 | 血液肿瘤科

JAK抑制剂联合依西美坦治疗芳香化酶抑制剂耐药的ER+转移性乳腺癌