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【2022 CSCO】王哲海教授： ALK融合晚期NSCLC一线治疗选择

2022年11月30日

编译：橘杏

来源：肿瘤资讯

间变性淋巴瘤激酶（ALK）融合是NSCLC的重要治疗靶点，有“钻石突变”之称。ALK阳性在晚期NSCLC中的发生率相对较低，属于相对罕见的靶点，但其靶向治疗的疗效非常可观的。第25届全国临床肿瘤学大会暨2022年CSCO学术年会顺利召开，11月8日山东省肿瘤医院王哲海教授盘点总结了ALK融合晚期NSCLC一线治疗选择。

王哲海教授

主任医师

山东省肿瘤医院
CSCO非小细胞肺癌专家委员会副主任委员
CSCO抗肿瘤药物安全专家委员会副主任委员
中国医促会胸部肿瘤分会副主任委员
中国医院协会精准医疗分会副主任委员
中国初级医疗保健基金会肺癌专业委员会副主任委员
中国抗癌协会化疗专业委员会常委
中国抗癌协会老年专业委员会肺癌分会常委
中国医师协会肿瘤医师协会常委
中国医师内科培训专家委员会常委、中国抗癌协会肿瘤药物临床研究专业委员会常委
山东抗癌协会常务理事
山东省抗癌协会肺癌分会主任委员
山东省癌症中心副主任
山东省合理用药专家委员会副主任委员、抗肿瘤药物专业组组长
山东省肿瘤医院药物临床试验机构主任

自第一代ALK TKIs（ALK抑制剂）-克唑替尼上市以来，ALK药物发展迅速，群雄纷争，大大提高了NSCLC的临床可及性。

图一/二/三代ALK TKIs药物

2022CSCO指南ALK融合阳性非小细胞肺癌治疗推荐

可见，ALK TKIs仍然是ALK融合阳性NSCLC一线治疗的首选。

一、无进展生存期PFS

除了一代克唑替尼外，其余二/三代ALK TKIs的mPFS大多在25-30个月之间，PFS显著延长。

OS作为ALK TKIs主要研究终点挑战极大，早在2014年NCCN指南是“一线治疗”需要怎么做，“二线治疗”需要怎么做。但2019年NCCN指南变成了“初始治疗”和“后续治疗”的概念。关于“几线治疗”的概念发生本质性变化。

不同ALK TKIs在一线Ⅲ期临床研究设计有所差异，对OS造成很大影响。

PFS获益能否转化为OS获益？目前，二/三代ALK-TKIs在PFS方面均取得非常好的研究数据，但值得注意的是，mOS均尚未达到。

ALTA-1L：Final OS两组均未达到，克唑替尼组有47%的患者进展后交叉使用了布格替尼，两条生存曲线交叉（HR=0.81，p=0.305），二者差异无统计学意义，布格替尼4年OS率达66%。经MSM敏感性分析，若研究设计不交叉，则两组生存曲线分开（HR=0.54）。可见，对于ALK阳性患者，以中位生存期OS为主要研究终点，干扰因素多；PFS作为主要研究终点、作为主要效能考量更为合理。

二、缓解深度

对于ALK TKIs缓解深度与生存期的关系，2017年发表在Annals of Oncology的荟萃分析结果显示，使用ALK TKIs肿瘤的退缩达到了76%-100%，生存效果要远远好于退缩51%-75%的患者人群，提示深度缓解可以更大程度抑制肿瘤的生长。

2022年ASCO大会报道，布格替尼深度缓解组mPFS达44.1个月，3年OS率高达85%。可见，ALK TKIs治疗带来的肿瘤深度缓解与PFS/OS获益相关。
不同ALK TKIs的缓解深度有区别，汇总如下：

ALK阳性患者在靶向、化疗、免疫、抗血管治疗等多种治疗手段并存的时代，获得深度缓解的状态，是精准选择治疗方法的重要参考因素。

三、脑转移的防控

2022 ELCC ALTA-1L最终分析：布格替尼一线治疗基线任意脑转移NSCLC的cORR为66%，优于克唑替尼的16%；mPFS为24.0个月，优于克唑替尼的5.6个月。

2022 ELCC ALTA-1L最终分析：伴基线脑转移的患者，布格替尼一线治疗的4年OS率可达71%，明显优于克唑替尼44%。
AACR CROWN研究更新：洛拉替尼一线治疗ALK融合阳性NSCLC伴脑转移患者颅内疗效显著。对于基线具有可测量的脑转移病灶患者，颅内ORR达到83.3%，显著优于克唑替尼的23.1%，有效缓解CNS进展。3年PFS率50.3%。
在基线无脑转移患者中，一线洛拉替尼3年无颅内进展率高达99.1%，克唑替尼仅为49.8%。
二/三代ALK-TKI在基线脑转移人群中的疗效，汇总如下：

四、不良反应

ALK TKIs的不良反应谱存在区别，有共有和独有的不良反应。对于共有的不良反应，其反应程度也不同，如塞瑞替尼的腹泻的不良反应最高；中枢神经系统毒性是洛拉替尼独有的不良反应。

图 ALK TKIs不良反应谱

在临床实践过程中，应关注不同ALK-TKI特异性的不良反应，值得关注的ALK TKIs特异性AE，汇总如下：如克唑替尼需特别关注视力障碍，塞瑞替尼需特别关注腹泻和呕吐情况。在实际用药时，应充分考虑到患者的身体状态、基础疾病，个体化选择不同的药物。

五、精准化与整体化

对于TP53共同突变的患者，无论一代克唑替尼，二代布格替尼、阿来替尼、，都比TP53野生型预后差。对于ALK阳性同时伴随TP53共同突变患者，其用药方案还需要将来更多的数据研究。
不同EML4-ALK融合变体耐药机制存在差异。
一代和二代ALK TKIs治疗后，EML4-ALK融合V3型较V1型均更容易发生ALK激酶域突变（p=0.365；p=0.145）。二代ALK TKIs耐药患者，V3型发生G1202R突变的比例显著高于V1型（p=0.001）。了解一线治疗后不同融合变异体耐药突变差异，便于更精确地选择后线治疗。
在临床实践中，整体化、全程管理的理念都应该是重要的考量因素，需要考虑药物因素、患者因素、药物的可及性、政策法规、指南共识等。

小结

1、二/三代ALK-TKIs一线治疗ALK阳性NSCLC患者PFS均优于克唑替尼，生存优势有待进一步观察；
2、二/三代ALK-TKIs相较于克唑替尼给肿瘤患者带来深度缓解，缓解深度与PFS/OS获益相关；
3、二/三代ALK-TKIs对基线脑转移病灶控制良好；
4、二/三代ALK-TKIs：PFS、缓解深度、脑转移的防控均有效，但有不同，缺乏直接比较；
5、二/三代ALK-TKIs疗效和不良反应各具特点；
6、精准之上再精准，同时整体观念、全程管理理念，使得后线治疗最大优化。

责任编辑：肿瘤资讯-橘杏
排版编辑：肿瘤资讯-橘杏

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2022年12月06日

柳文戈

翼城县人民医院 | 肿瘤科

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