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马军教授：BTK抑制剂治疗B细胞恶性肿瘤中国专家共识解读

2022年11月15日

BTK抑制剂为B细胞淋巴瘤（BCM）患者带来新的治疗选择。伊布替尼是我国批准的首个BTK抑制剂，但由于脱靶效应，临床应用时感染、腹泻、心房颤动等不良事件风险较高，导致应用受限。结构更优、靶点占有率更高的新一代BTK抑制剂逐步走进临床视野：泽布替尼2019年11月经FDA批准上市，是首个获得FDA“突破性疗法”认证的中国抗癌新药，并且于2020年6月获我国NMPA批准上市；奥布替尼于2020年12月25日获批于我国上市；acalabrutinib于2017年11月获FDA批准上市，而在我国暂未获批。

上述BTK抑制剂在慢性淋巴细胞白血病/小淋巴细胞淋巴瘤（CLL/SLL）、套细胞淋巴瘤（MCL）及华氏巨球蛋白血症（WM）中显示良好疗效，且耐受性较传统化疗或化学免疫方案更优，尤其适用于老年或无法耐受常规化疗的患者。为进一步优化BTK抑制剂在B细胞恶性肿瘤治疗中的应用，中国临床肿瘤学会（CSCO）淋巴瘤专家委员会基于目前国内BTK抑制剂应用现状，结合国内外最新权威指南及循证医学证据，撰写《布鲁顿酪氨酸激酶抑制剂治疗B细胞恶性肿瘤中国专家共识》（以下简称《共识》）以做指导。《共识》发表于《白血病·淋巴瘤》，哈尔滨血液病肿瘤研究所所长马军教授为本共识的执笔者之一，特邀马军教授来为大家解读本《共识》。

专家简介

马军教授

主任医师、博士生导师
哈尔滨血液病肿瘤研究所所长
中国临床肿瘤学会（CSCO）监事会监事长
亚洲临床肿瘤学会副主任委员
CSCO白血病专家委员会主任委员
中华医学会血液学分会前任副主任委员
中国医师协会血液科医师分会副会长
中国医师协会肿瘤分会副会长
CSCO淋巴瘤专家委员会前任主任委员

1. BTK抑制剂的作用机制

除T细胞和浆细胞外，BTK在所有其他造血谱系细胞中均有表达。BTK在B细胞疾病发展中的关键作用使其成为B细胞肿瘤靶向治疗的重要靶点。

伊布替尼半衰期为4~6h，通过抑制肿瘤细胞的生长、黏附、侵袭和迁移及促进其凋亡能达到良好的抗肿瘤效果。但伊布替尼对BTK的占有不完全，且存在脱靶效应，导致不良事件发生风险较高。

通过优化结构，新一代BTK抑制剂在靶点占有率和选择性方面改善显著。临床研究分析显示，泽布替尼和奥布替尼对BTK的特异性抑制效果类似，均优于伊布替尼及acalabrutinib。BTK半抑制浓度（IC50）比较发现：泽布替尼的IC50最低，常用剂量下24h内血药浓度可持续高于IC50，保证了24h对BTK的有效抑制。同时，在外周血和淋巴结中，泽布替尼均可在临床剂量下实现24h持续抑制BTK作用。

2. BTK抑制剂治疗推荐

2.1 CLL/SLL

2.1.1

初治患者

（1）不伴del（17p）和（或）TP53突变的初治CLL/SLL患者：①≥65岁或存在严重伴随疾病的< 65岁患者：与免疫化疗方案相比，BTK抑制剂更适用性更高。SEQUOIA研究显示泽布替尼、伊布替尼临床PFS获益更高。ELEVATE-TN研究显示，acalabrutinib联合奥妥珠单抗及acalabrutinib单药组PFS具有显著获益。②<65岁且无严重伴随疾病的年轻成年患者应用BTK抑制剂治疗同样可获益。

（2）伴del（17p）和（或）TP53突变的初治CLL/SLL患者：该类患者初始免疫化疗反应较差，临床推荐首选BTK抑制剂治疗。SEQUOIA研究表明，17p缺失患者经泽布替尼单药治疗后ORR达94.5%，预估18个月PFS率和OS率分别为90.6%和95.1%，可作为17p缺失CLL/SLL初治优选。

2.1.2

复发难治患者

BTK抑制剂是复发难治CLL/SLL患者的首选治疗药物之一，而不同BTK抑制剂的优化选择越来越受到关注。ALPINE研究显示，与伊布替尼相比，泽布替尼在疗效和安全性方面表现更佳。

2.2 MCL

2.2.1

初治患者

对于初治MCL患者，如常规化疗无法耐受，可考虑起始BTK抑制剂干预；如一线治疗仅达部分缓解（PR），也可考虑使用BTK抑制剂提高疗效。临床BTK抑制剂治疗MCL的探索性研究正在进行。

2.2.2

复发难治患者

在国内外指南中BTK抑制剂均被推荐用于复发难治MCL。新一代BTK抑制剂单药治疗MCL的ORR和CR率普遍高于一代BTK抑制剂单药治疗。

2.3 WM

对于有治疗指征，尤其是不适合接受化学免疫治疗者，推荐BTK抑制剂单药或联合治疗。伊布替尼±利妥昔单抗、泽布替尼单药可作为优先推荐方案。上述方案也可作为优先推荐方案用于复发难治的WM患者。

2.4 弥漫大B细胞淋巴瘤

（DLBCL）

2.4.1

初治患者

对于初治DLBCL患者目前尚无BTK抑制剂的标准治疗方案。2021年ASH年会公布泽布替尼、来那度胺联合R-CHOP（ZR2-CHOP）方案治疗DLBCL，CR率为100%，提示ZR2-CHOP方案可作为初治DLBCL患者的治疗选择。

2.4.2

复发难治患者

对于复发难治患者，多项数据表明Non-GCB DLBCL患者使用BTK抑制剂治疗有效。2022版CSCO指南将泽布替尼纳入复发难治患者的治疗推荐。

对4项关于泽布替尼单药或联合治疗121例复发难治DLBCL患者的研究再分析结果显示，泽布替尼单药治疗MYC和BCL-2双表达患者以及含泽布替尼方案治疗CD79B突变患者ORR更高，表明泽布替尼单药或联合治疗方案可用于存在MYC和BCL-2双表达或CD79B突变的DLBCL患者。

2.4.3

原发性或继发性

中枢神经系统淋巴瘤（CNSL）

原发性或继发性CNSL患者的预后均不佳。近年来陆续有个案报道和临床前研究结果证实BTK抑制剂改善CNSL患者的生存，因此BTK抑制剂方案或可作为CNSL治疗的新选择。

2.5 边缘区淋巴瘤（MZL）

和滤泡淋巴瘤（FL）

MZL和FL是起源于滤泡生发中心的惰性NHL，自2021版CSCO淋巴瘤诊疗指南，对于Ⅲ、Ⅳ期有症状患者，二线方案可推荐使用伊布替尼或泽布替尼，其中泽布替尼在复发难治MZL的治疗中表现出高应答率和持久的疾病控制效果，并具有良好的安全性。

3. BTK抑制剂临床应用及管理

3.1 临床用药及注意事项

使用BTK抑制剂前需考虑患者以下情况：合并疾病、药物与食物相互作用、感染和疫苗的接种、自身免疫性疾病等，排除禁忌情况后再开始治疗。BTK抑制剂主要通过细胞色素P450 3A（CYP3A）代谢，与CYP3A抑制剂或诱导剂联合会影响BTK抑制剂的血药浓度，应避免与强效CYP3A抑制剂或诱导剂联用。

3.2 基因检查

目前BCM临床治疗方案的选择高度个体化，基因突变检测在血液肿瘤分类、确定血液病病因及发病机制中发挥重要作用，建议在治疗前或疗效不佳的情况下对患者进行相应的基因检查。

3.3 临床疗效的评估

使用BTK抑制剂治疗过程中应定期根据相关疾病指南进行疗效评估。BTK抑制剂治疗后可能会出现短暂的淋巴细胞增多，需结合相关指南对淋巴细胞增多的患者进行疗效评估。

3.4 安全性与不良事件管理

临床数据显示BTK抑制剂整体安全性及耐受性良好。发生的不良事件多为1~2级，≥3级不良事件发生率低，且随治疗时间延长而减少，因不良事件停药率低。常见的不良事件可按说明书和相关指南进行管理。

3.5 BTK抑制剂治疗后

疾病进展的处理

首先应反复评估确定疾病是否进展，如确认疾病进展，仍建议继续给予BTK抑制剂治疗并联合其他治疗，因为如果立即停止BTK抑制剂治疗可能会加快复发速度，待相关治疗起效后再考虑减量或停用BTK抑制剂。此外，也可尝试在临床试验中BTK抑制剂治疗基础上联合其他新药方案治疗。

3.6 BTK抑制剂不耐受

相当一部分接受BTK抑制剂持续治疗的患者因药物不耐受而停止治疗，药品说明书中提供了关于短暂停药和减量的一般指导，对症治疗可能改善患者耐受性以尽量延长疗程，从而增加治疗获益。新一代BTK抑制剂因结构优化减少了脱靶效应，从而安全性更好。

结语

BTK抑制剂为BCM的治疗带来新选择的同时，不同BTK抑制剂之间的比较正成为临床的焦点，ALPINE及ASPEN等头对头研究为BTK抑制剂的优化选择提供了临床依据。此外，第1代BTK抑制剂不耐受的患者可采用新一代BTK抑制剂作为替换，以改善疗效及安全性。

目前已有研究提示BTK抑制剂与BCL-2抑制剂、嵌合抗原受体T细胞（CAR-T）等新药物、新疗法及与传统化疗药物间具有协同作用，期待未来有更多研究进展，带给患者更多的治疗选择。

【马军教授点评】：

自首个BTK抑制剂伊布替尼问世以来，B细胞淋巴瘤患者生存得到显著改善，随着多款新一代BTK抑制剂相继问世并被投入临床使用，BCM临床治疗获益得到进一步提升。鉴于优异的疗效和安全性，BTK抑制剂已跃居淋巴瘤指南中多个亚型治疗的首选推荐。以泽布替尼为代表的新一代BTK抑制剂，相比伊布替尼具有特异性更高、安全性更高、疗效显著等优势，在多个临床研究中展现出令人惊艳的应用价值。《布鲁顿酪氨酸激酶抑制剂治疗B细胞恶性肿瘤中国专家共识》从BTK抑制剂治疗机制出发，结合临床循证，对于不同亚型的B细胞淋巴瘤中BTK抑制剂的应用进行归纳和比较，同时对BTK抑制剂的临床应用及管理进行梳理，因此在临床中对于BTK抑制剂的选择和使用有较高指导意义。期待《共识》可指导更多中国医生做到规范化治疗，优选合适的BTK抑制剂作为BCM的治疗方案，使得淋巴瘤患者获得长期生存和更高的生活质量。

参考来源：

中国临床肿瘤学会（CSCO）淋巴瘤专家委员会. 布鲁顿酪氨酸激酶抑制剂治疗B细胞恶性肿瘤中国专家共识[J]. 白血病·淋巴瘤,2022,31(9):513-526. DOI:10.3760/cma.j.cn115356-20220718-00211.