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2022 CTOS—瑞派替尼联合治疗方案在晚期难治性GIST中的探索

2022年11月25日

整理：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

11月16~19日，2022结缔组织肿瘤学会（CTOS）年会在加拿大温哥华隆重召开。中国医学科学院肿瘤医院肝胆外科张业繁教授/黄振教授团队的两例酪氨酸激酶抑制剂联合瑞派替尼探索治疗标准治疗进展后的难治性胃肠间质瘤（GIST）的病例报告，以壁报（Poster）形式精彩亮相。病例报告了2例经多线治疗进展的转移性GIST 临床病例。瑞派替尼标准治疗进展后，通过瑞派替尼加量及瑞派替尼联合其他酪氨酸激酶抑制剂 (TKI)治疗，取得了一段时间的疾病控制，也提示，在当前标准治疗难治性患者中，瑞派替尼联合其它TKI治疗是控制特定GIST患者疾病进展的有效治疗选择。【肿瘤资讯】特邀中国医学科学院肿瘤医院张业繁教授全面解读两例精彩病例，并特邀北京大学肿瘤医院李健教授结合丰富的临床试验和临床实践经验进一步探讨TKIs耐药、标准治疗后选择及联合治疗的考量，内容精彩、观点深刻，以飨读者。

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张业繁教授

目前晚期胃肠间质瘤患者在瑞派替尼治疗后，后续尚无获批的疗法；两例患者使用瑞派替尼治疗，疾病都得到了一段时间的有效控制，分别达PR和SD 6-7个月；瑞派替尼加量治疗期间，部分肿瘤缩小，部分肿瘤增大，提示瑞派替尼对某些病灶仍有效果，同时瑞派替尼安全性好、患者的耐受性好，这给后续联合治疗提供了一定的前提和可能性。结合舒尼替尼的敏感基因型及抗血管作用/旁路通路抑制，可能有一定的组合优势；而安全性也是需要考虑的，第一例患者舒尼替尼治疗的过程中，出现过严重的蛋白尿副反应，因此，后来经MDT讨论等，充分考虑了基因检测、临床疗效和既往药物治疗耐受性特征等，采用了瑞派替尼和伊马替尼联合治疗，之后疾病控制了一段时间，这个是一个新的尝试，机制尚不清楚，也有待进一步研究和探索。这两个病例表明，在当前标准治疗难治性患者中，瑞派替尼联合舒尼替尼或伊马替尼治疗是控制特定GIST患者疾病进展的有效治疗选择。

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李健教授

目前，根据美国NCCN和中国CSCO指南推荐，瑞派替尼是晚期胃肠道间质瘤（GIST）四线标准治疗，也是国内首个获批用于GIST四线治疗的药物。TKIs耐药实际上是目前限制诊疗的核心重要问题，克服耐药问题存在多种途径。当瑞派替尼四线及以上治疗疾病再次进展时，瑞派替尼剂量递增是一个额外选择，目前也已获得NCCN指南及CSCO指南推荐。另外，本次分享的病例提示，晚期GIST患者多重耐药后可考虑瑞派替尼联合其他靶向药物以延长患者生存期。
首先，超85%的 GIST患者中KIT或PDGFRA基因突变驱动肿瘤细胞增殖、生长。肿瘤间及肿瘤内异质性会导致出现多重耐药突变。瑞派替尼作为广谱的KIT/PDGFRA开关控制抑制剂能够有效克服部分耐药，但GIST越到晚期进展越迅速，同时肿瘤间及肿瘤内异质性进一步加剧， GIST多重耐药使得这类患者诊疗发展遭遇瓶颈，患者除可参加新药临床试验外，联合用药或将为患者带来新希望。
既往也有些联合治疗的探索性报道，如上下游抑制剂的联合（TKI联合MEK抑制剂），以及基于不同TKIs对于GIST继发突变的敏感性不同，而进行的TKI联合治疗的探索，如针对KIT不同位点的TKI联合等，这些都给联合治疗提供了一些思路。瑞派替尼是新型的开关控制抑制剂，可以精准且广泛的抑制KIT/PDGFRA各种原发突变和继发突变，这在临床前研究及临床研究中都得到了证实。且安全性好、患者的耐受性好，这也给瑞派替尼联合治疗提供了一定的前提和可能性。
从机制上看，舒尼替尼是多靶点激酶抑制剂，具有较强的抗血管作用/旁路通路抑制，而瑞派替尼是广谱的KIT/PDGFRA开关控制抑制剂，可能有一定的组合优势。从分享的病例中可见瑞派替尼联合舒尼替尼表现出较好疗效，两者联合或能成为控制多重耐药的重要途径。
再者，还应关注瑞派替尼联用其他TKIs治疗方案的安全性，防止更多或更严重的治疗相关不良反应发生。两例患者使用瑞派替尼的安全性和耐受性良好，后续联合其它TKI，在安全性可耐受的前提下，或许可使患者整体获益最大化。
最后，了解药物耐药机制是克服这一问题的重要抓手，明确各线靶向药物耐药机制将有助于延缓患者进入后线治疗。此外，还需要新的治疗方向及药物，如尝试探索新的免疫治疗方法 CAR-T。若其取得突破，未来或将又可增加一大联合治疗方案。再者，手术也是治疗耐药的一个选择，切除耐药病灶以期延缓前期药物有效控制时间。其中手术时机、术式选择以及辅助治疗需要MDT团队综合评估。

总之，本次两个病例分享提示“瑞派替尼+其他TKIs”治疗方案或将成为GIST患者标准治疗耐药后的新选择，这为临床医生实践中制定进一步治疗策略提供重要思路。期待未来有更多的晚期难治性GIST患者联合治疗的临床研究数据为这一治疗方案提供强有力的应用支持，最终造福GIST患者。

ZMCNNP20221124002
Expire Date 2023/11/24

责任编辑：肿瘤资讯-Cynthia
排版编辑：肿瘤资讯-CYX

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