继2021年CheckMate-649研究获批晚期胃癌一线治疗适应证后，在2022年6月纳武利尤单抗凭借CheckMate-577、CheckMate-648研究成功新增食管癌辅助治疗和晚期食管癌一线治疗适应证，引领中国上消化道肿瘤免疫治疗正式进入了全部位、全类型和全病程的“三全”时代。相比于同类研究，CheckMate系列研究有何亮点和优势，上消化道肿瘤免疫治疗未来探索将走向何方？「云上论道」栏目特别邀请到华中科技大学同济医学院附属同济医院的袁响林教授、南昌大学第二附属医院的汪华教授、空军军医大学唐都医院的王楠教授，深入解读CheckMate系列研究，解锁上消化道肿瘤免疫治疗想象新空间！
袁响林教授认为纳武利尤单抗携手CheckMate系列研究为上消化道肿瘤免疫治疗注入了全新活力，打破了临床治疗瓶颈，推动了上消化系统肿瘤免疫治疗进入全部位、全类型和全病程的“三全”时代。免疫联合治疗前景光明，探索无限。
汪华教授认为CheckMate-649、CheckMate-648及CheckMate-577研究当之无愧为上消化道肿瘤领域免疫治疗里程碑式的研究，具有重要的临床价值。纳武利尤单抗开启了上消化肿瘤免疫治疗“三全”时代，为广大患者带来更多的获益。
王楠教授对CheckMate-649中国亚组数据进行深入解读，并充分肯定了纳武利尤单抗在OS、PFS、ORR、更持久反应及安全性方面的“五星获益”。基于纳武利尤单抗在CheckMate-649研究中高ORR数据以及真实案例体验，王楠教授表示免疫转化治疗潜力巨大。
CheckMate系列研究绽放异彩
纳武利尤单抗引领上消化道肿瘤“三全”时代
汪华教授：胃癌免疫治疗发展正如火如荼，纳武利尤单抗作为全球及中国首个获批适应证的PD-1抑制剂，开启了上消化道肿瘤免疫治疗的“三全”时代，即全部位、全类型、全病程时代。所谓全部位，包括食管癌、胃食管连接部癌、胃癌；全类型，包括鳞癌与腺癌；全病程则涵盖术后辅助和晚期一线治疗。免疫治疗“三全”时代的到来为上消化道肿瘤治疗带来了曙光。
既往胃癌治疗可谓艰难坎坷，特别是免疫治疗并非一帆风顺。虽然早在2017年，ATTRACTION-2研究[1]就已经证实PD-1抑制剂纳武利尤单抗用于既往接受过两种或两种以上全身性治疗方案的胃癌患者可以带来显著总生存（OS）获益，但是在胃癌二线和一线治疗上，多项免疫治疗研究相继折戟沉沙[2]，给晚期胃癌免疫治疗向前线推进之路蒙上了一层阴影。而CheckMate-649研究的横空出世，则为胃癌免疫治疗带来了新的惊喜。
CheckMate-649研究是全球首个证实免疫联合化疗对比单独化疗为一线胃癌患者带来显著生存获益的III期多中心全球研究。研究结果显示[3-4]，纳武利尤单抗联合化疗的中位OS较单纯化疗组带来了明显获益；在2022年欧洲肿瘤内科学会胃肠肿瘤大会（ESMO GI）上更新的中国亚组2年随访数据更为出色，在PD L1 CPS≥5的人群中，纳武利尤单抗联合化疗的中位OS为15.5个月，超过化疗组1.5倍（9.6个月），在2年OS率上更是近3倍于化疗组（39% vs 15%）。CheckMate-649研究有效证实了，不论是全球人群，还是中国人群，不论是PD-L1 CPS≥1的人群，还是PD-L1 CPS未知的人群，在晚期胃癌治疗中，免疫联合化疗都毫无疑问可以带来获益。
在中国人群高发的食管癌领域，既往晚期食管癌疗效极差，并多以化疗为主。而在CheckMate-648研究问世后，其将晚期食管癌治疗推上了一个新高度。CheckMate-648研究[5]亦是一项全球多中心III期临床研究，入组患者为晚期不可切除或转移性食管鳞癌患者。研究共分为3组——纳武利尤单抗联合化疗组、双免治疗组（纳武利尤单抗联合伊匹木单抗）和标准的化疗组。在所有随机人群中，纳武利尤单抗联合化疗对比单纯化疗可显著改善患者的中位OS（13.2个月 vs 10.7个月）；在PD-L1≥1%的患者中，纳武利尤单抗联合化疗观察到获益更大的趋势，中位OS为15.4个月，对比单纯化疗可使OS延长超6个月（化疗组为9.1个月），降低46%的死亡风险。基于此，对于晚期不可切除食管癌，免疫联合化疗成为一线治疗重要推荐。
而另一项重磅研究CheckMate-577研究，在食管癌术后辅助治疗中大放异彩。众所周知，既往对于食管癌术后未达到病理学完全缓解（pCR）的人群并无标准的辅助治疗方案，而CheckMate-577研究则带来了肯定的回答。研究显示，免疫辅助治疗在中位无病生存期（DFS）达到22.4个月，是安慰剂组的近2倍（10.4个月）[6]。
上述3项里程碑式研究引领上消化道肿瘤进入“三全”时代，相信未来随着更多临床研究的突破将带来更多的完善。
王楠教授：CheckMate系列研究实现了上消化道肿瘤免疫治疗的“三全”时代，深受广大胃肠外科医生的期待。CheckMate-649研究主要针对晚期胃癌一线治疗，研究数据令人振奋，指南已向全人群进行推荐。同时，免疫治疗也让不少晚期胃癌患者从转化治疗中获益，部分患者甚至获得了R0切除的机会，术后实现无疾病状态（NED），前景喜人。作为外科医生，我们非常期待免疫治疗可以在胃癌新辅助治疗和术后辅助治疗带来更多不俗表现。
CheckMate-649中国亚组长生存数据惊艳
获益显著令人振奋
王楠教授：在今年更新的CheckMate-649中国亚组2年随访数据[4]中，与单纯化疗相比，纳武利尤单抗联合化疗给中国晚期胃癌一线治疗患者带来了显著的OS改善，这与全球数据一致。在PD-L1 CPS≥5人群中，纳武利尤单抗联合化疗组与单纯化疗组相比，中位OS从9.6个月提升至15.5个月，并且死亡风险降低 44%。尽管单纯化疗组中国患者中位OS仅9.6个月，与全球数据的11.1个月相差1.5个月，但是从患者基线特征中可以发现，中国患者初诊时ECOG PS状态为1的患者比例以及伴有多器官转移的比例均更高，这可能决定了中国患者单纯化疗的预后更差。但令人意外的是，在联合纳武利尤单抗治疗后，在所有随机人群中，中国患者的中位OS数据与全球数据不相上下，分别为14.3个月和13.8个月。与单纯化疗相比，提高幅度相当显著，在中国人群中的获益甚至更胜一筹。
在外科医生更为关注的客观缓解率（ORR）和缓解持续时间（DOR）上，纳武利尤单抗联合化疗在PD-L1 CPS≥5人群和 意向治疗（ITT）人群中分别为68%和 66%，而对照组则为48%和45%，ORR绝对值提升了约20%，这是目前为止在所有免疫检查点抑制剂治疗胃癌的研究中ORR提升最为明显的数据。在DOR改善方面，免疫治疗在各人群中亦有持续获益趋势。整体而言，CheckMate-649研究中国亚组2年随访结果表明，纳武利尤单抗联合化疗一线治疗中国晚期胃癌患者带来了具有临床意义的OS和PFS获益，更高的ORR和更持久的反应，以及可接受的安全性，结果令人振奋。
上消化道肿瘤免疫治疗前景光明
继往开来探索不止
汪华教授：对于上消化道肿瘤免疫治疗的未来发展，目前还有诸多问题需要探索。例如，不论是NCCN指南还是CSCO指南，均未明确免疫治疗能否跨线治疗，以及如何跨线用药。目前在二线、三线治疗中，免疫联合化疗均为阴性结果，后续该如何优化策略，是否不用联合治疗，还是换用其他化疗或靶向药物？而免疫耐药问题也不容忽视，对于25%~40%的患者在使用免疫联合化疗或免疫联合靶向+化疗的初始一线治疗后出现疾病后快速进展，如何准确筛选免疫治疗获益人群是亟待解决的问题之一。PD-L1表达≥10、微卫星高度不稳定（MSI-H）、EB病毒阳性等人群毫无疑问为免疫治疗优势人群，但除外上述指标，有无其他指标可以更好地预测？诸如此类。期待上述疑问在未来可以得到进一步的深入研究。
真实案例见证成功转化
免疫联合治疗转化潜力不可小觑
王楠教授：转化治疗的目标是为了让肿瘤学或手术技术等因素无法切除或临界可切除的晚期肿瘤，通过系统或局部治疗使肿瘤缩小，达到以R0切除为目的治疗。目前国内消化道肿瘤患者在确诊时多属于进展期或晚期。而如何让更多不可切除进展期和晚期胃癌患者获得手术机会并得以长期生存，是外科医生面临的重要挑战之一。从CheckMate-649研究[4]中可以看到免疫联合治疗带来了ORR的显著提高，在中国亚组所有随机人群中达到66%，在PD-L1 CPS≥5中国患者中高达68%，提示纳武利尤单抗联合化疗在胃癌转化治疗中具有极大潜力。在临床上我也曾见证过一例成功的转化治疗案例。该患者为中年女性，胃镜及影像学评估显示肿瘤包绕胃窦部、胰头后方及肝十二指肠韧带等部位，初始评估为不可切除状态，应用介入治疗亦未能取效。在经过全面检查及多次多学科讨论（MDT）后，最终明确为T4bN+M1，MSI-H状态。患者在使用纳武利尤单抗联合FOLFOX方案6周期后，疼痛、恶心等症状得到明显好转，病灶缩小，患者自觉整体状态偏好。但由于患者需长期使用胃肠营养管，生活质量很差，在充分考虑手术难度后，最终予以胃癌扩大（远端胃+胰十二指肠）切除术，术后病理显示为pCR。目前患者已随访一年半时间，并且生活质量得到明显改善，外出旅游、吃火锅均不在话下。由此可见，优秀的MDT团队，配合好的治疗药物，以及患者与家人的充分信任，才使得外科医生能够放心大胆地进行高难度的手术，并最终为患者带来更好的生存获益。
袁响林教授：在消化道肿瘤转化治疗领域，CheckMate-649研究的高ORR为我们打开了想象的空间，更多的临床实践还需进一步探索。总体而言，纳武利尤单抗作为全球及中国首个获批适应证的PD-1抑制剂，实现了肿瘤免疫治疗的突破，并开启了上消化道肿瘤免疫治疗的“三全”时代。CheckMate-649研究为晚期胃癌一线全人群患者带来五星获益，并实现了免疫治疗在上消化道肿瘤全部位获益。在纳武利尤单抗的引领下，相信在未来随着研究的推进与更多循证医学证据的公布，中国上消化道肿瘤免疫治疗将迎来更光明的一片蓝天。
华中科技大学同济医学院第二临床学院副院长
华中科技大学同济医学院附属同济医院肿瘤中心主任
中国抗癌协会肿瘤支持治疗专业委员会主任委员
中国临床肿瘤学会（CSCO）胃癌专业委员会副主任委员
中国临床肿瘤学会（CSCO）结直肠专业委员会副主任委员
中国抗癌协会肿瘤标志委员会副主任委员
中国抗癌协会放射防护专业委员会副主任委员
湖北省医学会放射治疗专业委员会候任主任委员
武汉市医学会肿瘤学会主任委员
人卫社八年制教材 副主编
擅长领域：消化道肿瘤的综合治疗及放射性肺损伤的基础研究
文章发表：以第一作者或通讯作者在Lancet oncology、Lancet lnfection disease、JCO、CCR、Autophagy、Annals of Oncology等国际期刊发表论文70余篇。
南昌大学第二附属医院副主任医师
中华医学会肿瘤放射治疗分会青年委员
中国抗癌协会肿瘤放射治疗专业委员会青年委员
中国临床肿瘤学会(CSCO)罕见病专家委员会委员
中国医师协会放射肿瘤治疗医师分会淋巴瘤放疗学组委员
中国医师协会放射肿瘤治疗医师分会妇科肿瘤放疗学组委员
中国抗癌协会肿瘤放射治疗专业委员会直肠癌学组委员
海峡两岸医药卫生交流协会肿瘤防治专家委员会粒子学组委员
江西省医学会放射肿瘤学分会委员
江西省抗癌协会淋巴瘤专业委员会常委
江西省抗癌协会胆道肿瘤专业委员会委员
空军军医大学唐都医院普通外科副主任、胃肠病区负责人
前沿医学创新中心研究员
美国范德堡大学访问学者
中华医学会肠外肠内营养学分会委员
中国医师协会外科医师分会微创外科医师委员会委员
陕西省抗癌协会胃肠道间质瘤专委会副主任委员
陕西省抗癌协会腹部肿瘤腔镜治疗专委会副主任委员
陕西省肿瘤标志物委员会青年委员会副主任委员
陕西省医师协会胃肠外科医师分会常务委员
主持国家自然科学基金3项，陕西省基金项目3项、获国家发明专利1项，实用新型专利3项。以第一/通讯作者发表论文43篇，其中SCI论文21篇。主译专著一部，副主编专著二部。荣获中华医学会外科学分会主办“第五届全国普通外科中青年医师手术展演暨中华外科金手指奖评比”全国一等奖等。
[1]Kang Y-K, Boku N, Satoh T, et al. Nivolumab in patients with advanced gastric or gastro-oesophageal junction cancer refractory to, or intolerant of, at least two previous chemotherapy regimens (ONO-4538-12, ATTRACTION-2): a randomised, double-blind, placebo-controlled, phase 3 trial[J].Lancet.2017 Dec 2;390(10111):2461-2471. doi: 10.1016/S0140-6736(17)31827-5.
[2]王雅坤,张小田.胃癌免疫治疗：突破后的挑战[J].循证医学,2021,2(5):257-261.
[3]Janjigian YY, Shitara K,Moehler M, et al. First-line nivolumab plus chemotherapy versus chemotherapy alone for advanced gastric, gastro-oesophageal junction, and oesophageal adenocarcinoma (CheckMate 649): a randomised, open-label, phase 3 trial[J]. Lancet. 2021 Jul 3;398(10294):27-40. doi: 10.1016/S0140-6736(21)00797-2.
[4]Shen L, et al. First-line nivolumab plus chemotherapy vs chemotherapy in patients with advanced gastric cancer/gastroesophageal junction cancer/esophageal adenocarcinoma: CheckMate 649 Chinese subgroup analysis 2-year follow-up. ESMO GI 2022. Abstr P-86.
[5]Doki Y, et al. Nivolumab combination therapy in advanced esophageal squamous-cell carcinoma[J].N Engl J Med,2022,386(5):449-462.
[6]Moehler M,et al. Adjuvant nivolumab in resected esophageal or gastroesophageal junction cancer following neoadjuvant chemoradiotherapy: 14-month follow-up of CheckMate-577[EB/OL].Poster 1381P, presented at the ESMO Virtual Congress 2021, September 16-21.
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