近年来，靶向治疗已经全面改变了晚期肺癌的治疗格局。EGFR突变作为非小细胞肺癌（NSCLC）常见的驱动基因之一，EGFR TKI已成为EGFR突变阳性晚期NSCLC患者的一线标准治疗，为EGFR突变晚期NSCLC患者提供了更多的治疗选择。第25届全国临床肿瘤学大会暨2022年CSCO学术年会顺利召开，11月8日上海交通大学附属胸科医院陆舜教授盘点总结了EGFR突变晚期NSCLC一线治疗选择。
主任医师，博士生导师，二级教授 ，国家卫生健康突出贡献中青年专家，上海市领军人才，上海市优秀学术带头人，国家重点专项首席专家，享受国务院特殊津贴
上海交通大学附属胸科医院，上海市肺部肿瘤临床医学中心主任
上海交通大学医学院学术委员会委员
中国抗癌协会理事，肺癌专业委员会前任主任委员
中国临床肿瘤学会（CSCO）常务理事 ，希斯科基金会副理事长
DIA中国区顾问委员会副主席
上海市医学会肿瘤学会前任主任委员
中华医学会肿瘤学会常委，肺癌专家委员会主任委员
上海市医师协会肿瘤科分会副会长，专科规培组长
国际肺癌研究会（IASLC）出版委员会委员
美国临床肿瘤协会（ASCO)中国区代表
国际肺癌研究会官方杂志Journal of Thoracic Oncology，Lung Cancer副主编，The Oncologist杂志编委
上海市抗癌协会常务理事
中国医药生物技术协会精准医疗分会副主任委员
作为负责人主持科技部国家慢病重点专项，国际合作课题；国家新药创新重大专项，863重大课题子课题2项；国家自然基金重点项目和面上项目
中国抗癌协会科技奖一等奖；上海市医学科技奖一等奖；华夏医学科技奖二等奖；上海市科技进步一等奖；上海交通大学校长奖; 2018年获得仁心医者·上海市杰出专科医师提名奖，2021获“药明康德生命化学研究奖”
一线单药治疗
在EGFR-TKI问世后，一/二代EGFR-TKI都与化疗开展了头对头对照研究，如IPASS、OPTIMAL、LUX-lung3和ARCHER1050。多项研究数据显示，一/二代EGFR-TKI相比化疗可显著延长患者的中位无进展生存期（mPFS），这也奠定了一/二代EGFR-TKI的一线治疗地位。但是在中位总生存期（mOS）方面，却未取得统计学差异。
FLAURA研究：三代EGFR-TKI一线治疗为患者带来更多获益
奥希替尼作为第三代EGFR-TKI，开启了EGFR突变晚期NSCLC一线治疗的新选择。FLAURA是一项随机对照、双盲的III期研究，旨在评估奥希替尼对比一代EGFR-TKI在既往未经治疗的EGFR突变阳性晚期NSCLC患者中的疗效和安全性。研究结果显示，奥希替尼组的PFS为18.9个月，一代EGFR-TKI组的PFS为10.2个月。奥希替尼组OS为38.6个月，一代EGFR-TKI组的OS为31.8个月。且奥希替尼对比一代EGFR-TKI死亡风险降低20%。因此，全球都已批准奥希替尼单药作为EGFR敏感突变的晚期NSCLC的一线治疗的适应症。
为了进一步确认奥希替尼一线用药在中国人群中的疗效和安全性，FLAURA研究在国内拓展了入组人群，其研究设计与全球研究一致。根据FLAURA China研究结果，在中国人群队列中奥希替尼PFS为17.8个月（vs 一代EGFR-TKI组9.8个月），具有明显PFS获益。奥希替尼组OS为33.1个月(vs 一代EGFR-TKI组25.7个月)，OS获益未取得统计学差异。
AENEAS研究：阿美替尼与一代EGFR-TKI头对头研究
阿美替尼是我国新型国产原研三代EGFR-TKI药物，2020年3月，阿美替尼在中国获批治疗晚期NSCLC和EGFR T790M突变患者。陆舜教授牵头的AENEAS研究是一项多中心、双盲、随机III期试验。预设分层因素为EGFR突变状态（Ex19del或L858R）和脑转移（是或否），患者按1:1随机分配接受阿美替尼（110mg）或吉非替尼（250mg），每日一次。主要终点是由研究者评估的PFS。
AENEAS研究结果显示，阿美替尼组较吉非替尼组可显著改善mPFS（19.3个月vs9.9个月，HR=0.46，P<0.0001），OS结果尚未成熟，还在随访中。阿美替尼在所有预先指定的分层因素中均表现出一致的PFS相一致。
阿美替尼组较吉非替尼组在中枢神经系统（CNS）全分析集（cFAS）和颅内疗效评估集（cEFS）两个分析集中均显著延长了中位CNS PFS。在cFAS中，阿美替尼组中位CNS PFS达29个月（vs 吉非替尼组8.3个月，HR=0.319，p<0.0001）。在cEFS中，阿美替尼组的中位CNS PFS也同样为29个月（vs 吉非替尼组8.3个月，HR=0.268，p=0.0007）。可见，阿美替尼一线治疗能更有效地降低患者脑转移进展风险。
FURLONG研究：伏美替尼与一代EGFR-TKI头对头研究
伏美替尼是我国新型国产原研三代EGFR-TKI另一药物，石远凯教授牵头FURLONG是一项随机、双盲、双模拟的III期研究。预设分层因素为EGFR敏感突变（Ex19del或L858R）和脑转移（是或否），患者1：1随机接受伏美替尼80mg或吉非替尼250mg治疗，每日口服一次。主要研究终点为独立审查中心（IRC）评估的PFS。
研究结果显示：伏美替尼组的中位CNS PFS为20.8个月（vs吉非替尼组9.8个月HR=0.40，p=0.0011）。在cEFR集中，伏美替尼组CNS 客观缓解率（ORR）为91%，吉非替尼组为65%（OR=6.8 [95%CI 1.2-37.7]；p=0.0277)；第6周时，伏美替尼的CNS 疾病控制率（DCR）为100%，吉非替尼为84%（p=0.9420）。
EGFR-TKI一线联合治疗的PFS显著获益，但OS结果未能获得统计学差异，部分研究OS未达到。EGFR-TKI一线联合治疗能否进一步改善获益仍存疑。
吉非替尼联合化疗较吉非替尼单药一线治疗OS未见显著差异
NEJ009是一项多中心、随机、开放标签的III期研究，吉非替尼联合卡铂和培美曲塞(GCP) vs 吉非替尼单药一线治疗EGFR突变的NSCLC患者。2022年8月12日，NEJ009研究在JCO杂志上发表了更新的生存结果(PFS2，OS)和长期安全性结果，研究结果显示GCP组的PFS2优于吉非替尼单药组，分别为20.9个月和18.0个月。吉非替尼组和GCP组的mOS分别为38.5个月和49.0个月，统计学未见显著差异。
一线一代和三代EGFR-TKI联合用药：预防C797S突变
一项I/II期临床研究，将奥希替尼联合吉非替尼应用于一线治疗，纳入EGFR突变阳性且既往未接受过系统治疗的IV期NSCLC患者。结果显示：7例患者进展后NGS检测未发现C797S和T790M突变。在PFS成熟度为33%时，PFS=22.5个月（95%CI，16.5-NE）。确认的ORR=88.9%。可见，一线一代和三代EGFR-TKI联合方案疗效可期。
Amivantamab+Lazertinib（三代EGFR-TKI）联合一线治疗ORR达100%
截止2021年1月，患者的中位随访时间为22.3个月（范围：4.2-25.3个月），ORR高达100%，中位缓解持续时间（mDOR）和mPFS均尚未达到，研究尚在进行中。
为进一步比较Amivantamab+奥希替尼vs单药奥希替尼vs单药Lazertinib一线治疗EGFR突变晚期NSCLC的疗效和安全性，MARIPOSA研究正在全球开展，目前入组结束，随访尚在进行中。
阿美替尼联合化疗对比阿美替尼单药一线治疗的研究尚在进行中
阿美替尼联合化疗对比阿美替尼单药一线治疗的研究尚在进行中。
探讨——一线治疗如何选择才能使获益最大化
目前主流的 EGFR-TKI 一线治疗的方案有两种:
1、一/二代TKI治疗后出现T790M突变继续使用奥希替尼进行二线治疗，耐药后再选用化疗或其他治疗；
2、使用三代TKI进行一线的治疗，耐药后再根据其耐药机制选择后续治疗。
三代EGFR-TKI一线治疗耐药机制更为复杂。三代EGFR-TKI用于一线治疗，其未知耐药突变发生概率明显高于二线治疗，即一线使用三代EGFR-TKI后续接受靶向治疗的机会要更少。
1、多项临床研究奠定了一/二代EGFR-TKI一线治疗地位，但获益仍显不足；
2、三代EGFR-TKI在一线治疗的疗效及安全性上明显优于一/二代TKI，且在脑转移患者中优势明显，但其治疗后的耐药机制复杂，耐药后的治疗选择有限；
3、A+T等TKI联合一线治疗方案能否改善获益仍存疑，其能否作为一线标准治疗方案有待进一步研究。
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