大B细胞淋巴瘤（LBCL）是一组具有高度异质性的恶性肿瘤，占所有新诊断非霍奇金淋巴瘤患者总人数的40%~45%。LBCL包括弥漫性大B细胞淋巴瘤（DLBCL）、高级别B细胞淋巴瘤、原发性纵隔大B细胞淋巴瘤等亚型。多达40%的患者在首次接受治疗后出现耐药或复发。目前LBCL标准的一线治疗方案为利妥昔单抗加环磷酰胺、长春新碱、阿霉素和泼尼松，即广泛应用的R-CHOP方案。临床上，高剂量化疗后进行自体造血干细胞移植（ASCT）一直是二线治疗的主要手段。然而约一半的患者由于年龄和并发症等原因，无法接受ASCT。而嵌合抗原受体T（CAR-T）细胞免疫疗法的出现，为LBCL患者带来了治疗希望。第64届美国血液学年会（2022 ASH）将于12月10日~13日以线上+线下相结合形式召开。近日大会官网已公布入选研究摘要，【血液肿瘤资讯】在此分享LBCL相关重点研究摘要，提前领略大会盛况。
Oral Session
研究一：弥漫性大B细胞淋巴瘤的单细胞病理学景观
摘要号：Oral 67
研究内容简介
DLBCL是一种异质性疾病，具有既定的复发模式的分子和遗传特征。然而，目前对于DLBCL肿瘤细胞的组成和肿瘤微环境(TME)潜在生物学的了解有限。对此，本文研究者使用成像质量细胞计数法在肿瘤组织的连续切片中同时定量2组的34个蛋白标志物。总共在328例原发性DLBCL的545个肿瘤核心中，以单细胞分辨率对识别主要细胞谱系（CD3、CD20
PDPN、CD68等）、免疫功能（IDO、PD1、颗粒酶B等）和肿瘤表型（IRF4、BCL6、p53等）的57个独特标记物进行了定量。
单细胞聚类和细胞群落分析确定了27种截然不同的细胞类型和19种细胞群落，具有5种肿瘤组成和结构的主要模式（图1A）。“冷”肿瘤微环境（TME）下，缺乏浸润性免疫和基质细胞的肿瘤是最常见的，占成像肿瘤的35.1%(n=115)。“细胞毒性”TME(20.7%，n=68)中显著富集表达颗粒酶B和LAG3的CD8 T细胞，以及表达IDO和S100A9的CD163+M2样巨噬细胞。“间质”肿瘤(21.3%，n=70)中富集PDPN阳性间质和M1样巨噬细胞。“CD206”TME(8.2%，n=27)中富集了CD206+M2样巨噬细胞和Tregs。“T细胞”TME(14.6%，n=48)耗尽巨噬细胞，显著富集CD4 T细胞和Tregs。另外，研究还发现98%(213/217)具有重复肿瘤核心的病例在核心之间的肿瘤组成无统计学显著差异（卡方检验：P>0.05）。
多因素Cox比例风险分析（图1B）发现TME集群与总生存期（OS；对数秩P<0.001）和无进展生存期（PFS；对数秩P<0.005）均显著相关。值得注意的是，发现细胞毒性TME表现出最不利的临床结局(OS；HR=2.69；95%CI:1.26~5.35；P<0.001），而冷肿瘤表现出生存期较差的适度趋势（OS；HR=1.5；95%CI：0.76~3.01；P <0.25）。发现其余TME集群具有相对较优的结果。重要的是，校正细胞起源(COO)和IPI评分后，细胞毒性TME与较差的OS（HR=1.78；95%CI：1.06~2.98；P<0.05）和PFS（HR=1.85；95%CI：1.18~2.90，P<0.01）显著相关。此外，发现细胞毒性TME在Ⅲ期和Ⅳ期疾病患者中显著富集（P-adj<0.001；76%vs其他TME的36%~50%）。研究者还开发了机器学习框架，以重现具有显著减少的特征集的TME分类。随机森林分类器利用7个生物标志物的特征实现了84%的总体多类分类准确率(单个类别74%~90%)。
本研究评估了恶性B细胞群的23个表型标志物与TME的关系。细胞毒性TME中的恶性B细胞MHC-I、PD-L1和波形蛋白表达显著升高 (P-adj<0.01)，并富集了ABC样DLBCL（50%vs.其他TME中的27%；P-adj<0.05）。冷TMEs的BCL2和Ki67增殖指数显著升高，MHC-I表达较低。基质TME富集了GCB样DLBCL（75.0%vs其他TME的53.3%；P-adj<0.01）。
与此一致，研究者发现BCL2-MYC“双重打击”标记和“EZB-MYC+” LymphGen群在冷TME中显著富集(P-adj<0.001)，68.2%的EZB-MYC+ 属于冷簇。MCD LymphGen分类也与TME组成显著相关（Fisher检验：P<0.01），然而，它主要被分为冷(50.0%)和细胞毒性(36.4%)TME。没有出现“间质”或“T细胞”TME的MCD病例。
研究结果
总之，本研究首次通过高度多重成像全面评估了DLBCL的分子和细胞景观。总体而言，这些结果表明，“冷”和“细胞毒性”TME可能代表了两条不同的侵袭性疾病途径，即要么是极端免疫功能障碍(细胞毒性)，要么是逃避(冷)。确定患者的TME组成将改善患者分层，并可能为目前正在评估用于治疗DLBCL的免疫疗法提供重要依据。
图1
研究二：弥漫性大B细胞淋巴瘤的特殊解剖亚型具有独特的肿瘤微环境
摘要号：Oral 68
研究背景
基于DLBCL的异质性及其多样的临床病程，世界卫生组织(WHO)根据解剖部位将其分为多种特定的亚型。这些解剖亚型有着特定的突变谱和基因表达模式。例如，起源于中枢神经系统或睾丸的免疫特权位点（IP-DLBCL）的不良预后原发性DLBCL，具有频繁的NF-κB活化突变和主要活化的B细胞(ABC)表型。相反，研究最近发现预后良好的骨DLBCL(B-DLBCL)在免疫调节和表观遗传调节基因以及生发中心B细胞(GCB)表型中存在频繁突变(PMID：34478526)。本研究假设这些具有不同分子特征的肿瘤显著的解剖部位特异性富集与不同的局部抗肿瘤免疫反应相关。在这里，IP-DLBCL和B-DLBCL可以被认为是一个谱的相对端，研究者将这些瘤种的TME的组成相互比较，并与仅有淋巴结定位的DLBCL(nodal-DLBCL)进行比较。
研究方法
这项回顾性研究纳入了IP-DLBCL (n=29)、B-DLBCL (n=21)和nodal-DLBCL (n=18)患者。排除高级B细胞淋巴瘤(双重/三重打击)。使用成像质量细胞仪(Hyperion)以单细胞分辨率和完整的空间关系定义TME。该组包括用于四个主要细胞区室的深层表型分析的41种抗体标记:肿瘤细胞、肿瘤浸润淋巴细胞、骨髓细胞和基质细胞。
研究结果
共获得170万个单细胞（7~49k）,定义了90种独特的细胞表型。比较IP-DLBCL和B-DLBCL之间4个细胞区室组成的差异（图2）。IP-DLBCL的淋巴细胞区室显著富集了表达颗粒酶B的淋巴细胞，主要是细胞毒性T细胞（IP 9,4‰±8,8与B-DLBCL 2,7‰±3,8；P<0,01），包括活化相关标志物，如CCR4和Ki-67。相反，B-DLBCL的特征是大量T细胞内流，更具体地说是辅助性T细胞 (B-DLBCL 49,9‰±32,5 vs IP 35,4‰±24,6；P<0,01)，包括调节性T细胞 (B-DLBCL 2,7‰±4,4 vs IP 0,9‰±1,5；P<0,01) 和表达ICOS的细胞。表达TBET的辅助性T细胞1丰度较低 (B-DLBCL 0.3‰±0.5 vs IP 1.0‰±0.6；P<0.01)。B-DLBCL中髓样隔室普遍增加，由表达HLADR和/或CD11c的树突状细胞组成(B-DLBCL 84.3‰±39.8 vs IP 32.5‰±31.9；P<0.01)。在基质室中，发现B-DLBCL中与“stromal1”基因标记相关的活化标志物(PMID：34597589)的表达显著较高(B-DLBCL 15,4‰±12,4 vs IP 10,98‰±9,0；P=0.04)。免疫检查点标记物如PD1、LAG3、TIM3、TIGIT和VISTA在整个队列中的表达普遍较低。在nodal-DLBCL中，确定了IP和B-DLBCL样表型。
研究结论
本研究显示了基于解剖部位的DLBCL亚型的TME存在显著差异。在IP-DLBCL中，发现大量存在具有活化表型的细胞毒性T细胞。相反，在骨源性DLBCL中，TME通常无细胞毒性，并表现出免疫调节特征。总之，对这些不同TME的了解可能有助于理解这些亚型之间的异质性，并支持新出现的治疗如双特异性抗体（细胞毒性TME）和CAR-T细胞治疗（非细胞毒性/免疫调节TME）与疗效的相关性。
图2. 相对簇丰度（选定簇）
研究三：CAR-T细胞治疗时代异基因造血干细胞移植治疗复发/难治性大B细胞淋巴瘤的作用
摘要号：Oral 269
研究背景
在二线治疗失败后使用抗CD19 CAR-T治疗DLBCL，已替代挽救性化疗后进行异基因造血干细胞移植(allo-HCT)成为标准三线治疗方案，但尚无前瞻性随机试验对此进行验证。尽管两种疗法之间存在明显的差异，但本文研究者还是想验证CAR-T至少不劣于allo-HCT的假设。
研究方法
从Grupo Español de Trasplante y Terapia Celular(GETH-TC)登记研究中选择具有以下特征的患者：年龄>18岁；DLBCL/原发性纵隔B细胞淋巴瘤/转化的滤泡性淋巴瘤；>2线治疗；复发时使用抗CD19 CAR-T或allo-HCT治疗。
对于CAR-T队列：治疗方法采用axicel或tisacel；输注日期在2019年2月和2021年4月间。对于allo-HCT队列：输注日期为2016年1月至2020年12月；仅外周血干细胞移植；仅匹配（>9/10 HLA相容性）亲缘或非亲缘和半相合供体；清髓或降低强度预处理方案。
两个队列的观察期均从细胞输注（CD34+ 或CAR-T）当天开始。主要终点为PFS，次要终点为OS、PFS、非复发死亡率(NRM)和疾病复发/进展(Rel/POD)。此外，纳入了在无中重度cGVHD的完全缓解期间存活(cGRFS)，以反映allo-HCT的重度长期毒性。
研究结果
共纳入了316例患者(CAR-T=215，allo-HCT=101)。两个队列的患者在基线特征方面存在显著差异（表1），尤其是CAR-T队列患者的疾病更具侵袭性和难治性，且年龄较大。CAR-T和allo-HCT队列的中位随访时间分别为15个月和36个月。
对于CAR-T队列，在输注后18个月观察到以下生存结局：PFS 35%，OS 46%；NRM 7%；Rel/POD 58%。对于allo-HCT队列,PFS 53%，OS 58%；NRM 28%；Rel/POD 19%，cGRFS 39%。对于主要终点——PFS，多变量分析证实CAR-T不劣于allo-HCT。
将分析仅限于完全缓解/部分缓解(CR/PR)的患者(alloHCT=93，CAR-T=26)，未报告差异（+18个月时PFS为65%vs 55%，P=0.59，图3）。仅输注时的CR/PR（HR 0.41，95%CI 0.24~0.73，P<0.01）和ECOG>0(HR 1.55，95%CI 1.12~2.16，P<0.01)对预后有影响。CAR-T对NRM降低具有显著影响(HR 0.25，95%CI 0.07~0.86，P=0.02)。未观察到CAR-T与allo-HCT对其他结局的影响。
研究结论
该研究表明，尽管CAR-T队列中存在高风险人群，但CAR-T在生存结局方面并不劣于allo-HCT。相反，研究证实CAR-T与不良NRM相关。该研究证实，CAR-T有利于老年难治性疾病患者。然而，对于化疗敏感和体能状态良好的患者，allo-HCT仍然是一种良好的治疗策略。
表1
图3
研究四：Tafasitamab联合来那度胺治疗R/R LBCL：一项多中心回顾性研究的真实世界数据
摘要号：Oral 323
研究背景
R/R DLBCL患者的预后历来较差，尤其是那些不适合ASCT或ASCT后进展的患者。L-MIND研究在不适合ASCT的R/R DLBCL患者中评估了tafasitamab联合来那度胺(TL)治疗。结果令人鼓舞，ORR为60%、CRR为43%、中位PFS为12.1个月，中位OS为33.5个月。本研究是一项多中心回顾性研究，旨在确定自美国FDA批准tafasitamab以来，接受TL治疗患者的真实世界情况、TL给药模式和治疗结局。
研究方法
研究者对在9个临床试验机构中接受TL治疗的所有R/R DLBCL患者进行了回顾性研究。从电子病历中提取关于人口统计学、临床合并症、诊断、既往治疗和既往治疗反应、TL后AE以及开始TL后ORR、CRR、PFS和OS的数据。还进行了亚组分析，评估既往接受过CAR-T或其他抗CD19治疗、初始治疗后原发难治性疾病、末次治疗后复发与难治性疾病、既往治疗次数和IPI。
研究结果
共纳入了82例侵袭性非霍奇金淋巴瘤患者，所有患者均接受了至少1剂tafasitamab和来那度胺治疗。总体而言，75例(91%)患者不符合L-MIND研究的入组标准；不符合的原因包括既往治疗线超过3线(28%)、既往接受过抗CD19治疗（23%，包括21%既往接受过CAR-T）、HGBCL(13%)、ECOG体能状态为3~4(18%)和肾功能不全(EGFR<60 mL/min)(33%)。45%的患者出现来那度胺给药延迟，在有延迟的患者中，首次tafasitamab和首次来那度胺给药之间的中位时间为7天（1~78天）。54%的患者在开始时降低来那度胺剂量，最常见的原因是肾功能不全(35%)、体能状态/虚弱(18%)或血细胞减少(9%)。
整个队列的ORR为27%，CRR为17%。中位PFS为2.8个月，中位OS为6.8个月。与难治性疾病相比，末次治疗后疾病复发（定义为末次治疗的最佳缓解为PR或CR，且治疗后至少6个月复发）与更好的CRR(40%vs 7%，or 8.5，P<0.01)、PFS（中位数4.7 vs 1.9个月，HR=0.44；P<0.01）和OS（中位数9.6 vs 5.1个月，HR=0.48；P=0.03）有关。IPI评分越低(0~3 vs 4~5)，PFS（3.6 vs 1.7个月，HR=0.51，P<0.01）和OS（中位数9.3 vs 3.4个月，HR=0.46，P<0.01）越长。较少的既往治疗线数(0~2 vs≥3)与较长的PFS相关（3.6 vs 1.8个月，HR 0.58；P=0.03），但与OS无显著相关性（9.3 vs 5.7个月，HR 0.74；P=0.29）。
既往CAR-T或其他CD19治疗与较差的CRR、PFS或OS无关。从CAR-T治疗至TL开始的中位时间为14.3个月。在CAR-T难治性疾病的6例患者中，1例患者获得了到TL治疗后的CR(ORR 17%，CRR 17%)，而CAR-T后疾病复发的11例患者中，4例患者达到CR(ORR 36%，CRR 36%)。
研究结论
在这项R/R LBCL 的真实世界研究中，临床结局（包括ORR、CRR、PFS和OS）比L-MIND Ⅱ期临床试验中观察到的结果要差。这些差异可能与真实世界患者中高风险疾病特征的发生率更高、合并症发生率更高以及来那度胺治疗的频繁延迟和剂量降低有关。末次治疗后疾病复发、低-中度IPI(0~3)和既往治疗线数较少(0~2)的患者结局优于无这些特征的患者，确定了可能从TL治疗中获益最大的人群。CD19靶向CAR-T治疗后疾病复发的患者也表现出TL治疗后获得完全缓解的潜力，表明该方案是CAR-T治疗后的可行方法。
图4. 临床试验中接受TL的所有患者的OS(a)和PFS(b)的kaplan-Meier曲线及95%CI（虚线）
研究五：大B细胞淋巴瘤中靶向CD19的工程T细胞疗法耐药性的决定因素
摘要号：Oral 543
研究背景
CD19 CAR-T细胞疗法在R/R LBCL患者中具有抗肿瘤活性，但超过一半的患者最终仍会复发。本文研究者起初对接受axicabtagene ciloleucel(axi-cel)治疗的患者队列(n=65)进行了无细胞DNA(cfDNA)分析，以确定耐药的决定因素和预测治疗失败的分子阈值。在这里，研究者将这些分析扩展到一个额外的独立队列(n=73)的患者，以验证这些阈值并完善与耐药性相关的基因组改变。
研究方法
研究者开发了一种新的杂交捕获策略，靶向187个蛋白编码基因、所有T细胞受体(TCR)位点和axi-ce逆转录病毒载体。这种方法允许同时评估来自血浆的循环肿瘤来源DNA(ctDNA)、CAR19来源的cfDNA(cfCAR)和T细胞受体重排(cfTCR)。随后应用该平台对接受CD19 CAR-T细胞治疗的R/R LBCL患者（共n=128）的发现(“discovery”，n=65)和验证(“validation ”，n=73)队列的系列样本进行分析。如可用，则对治疗前和复发肿瘤组织进行了分析。使用bootstrap重采样(每毫升2.5 log10单倍体基因组当量)在发现队列中重新验证了先前确定的分层无事件生存率(EFS)的优化预处理(第0天)ctDNA阈值。
研究结果
发现队列的中位随访时间为36.4个月，验证队列的中位随访时间为12.5个月。发现和验证队列中分别有55%(36/65)和58%(42/73)的患者在CD19 CAR-T细胞治疗后出现疾病进展。
在两个队列中，治疗前ctDNA高的患者表现出较差的EFS（发现：P<0.001，验证，P=0.002）。同样，CD19 CAR-T细胞输注后第28天（主要分子学缓解-MMR）ctDNA水平降低约300倍 (2.5 log10) 被确定为分层EFS的最佳治疗后变化，两个队列中达到MMR的患者具有显著更优的EFS（发现：P<0.001，验证：P=0.028）。当在发现队列中考虑ctDNA、cfTCR和cfCAR作为连续变量时，较高的治疗前和治疗后ctDNA水平是所有分析时间点EFS的预后因素，治疗前LDH、第1周cfCAR19和第4周cfTCR水平也是如此（图5.A）。正向逐步多变量回归确定第4周ctDNA水平(HR=2.2，P<0.001)和第1周cfCAR19水平(HR=0.6，P=0.017)是预测结果的最佳独立协变量（图5.A）。在发现队列（CAR结局评分）中对包含这两个变量的Cox比例风险模型进行了训练，并在验证队列中验证其对治疗结局的预测性(HR=2.7，P<0.001)。
在两个队列中，几个基因的基因组改变与较差的结果显著相关，包括PAX5、IRF8、TMEM30A、PPM1D和TP53（图5.B）。此外，在复发患者中观察到与免疫逃逸相关的其他基因出现非定型的突变，包括CD19突变和PD-L1位点扩增。CIBERSORTx用于表征肿瘤内细胞类型组成，发现其受肿瘤基因型的影响。此外，复发时肿瘤中CD19 CAR-T细胞的持续存在与肿瘤微环境的特异性变化相关，包括调节性T细胞扩增和B细胞耗竭。
研究结论
治疗前和动态ctDNA水平可预测CD19 CAR-T细胞治疗后LBCL是否治疗失败，结合第4周ctDNA和第1周cfCAR19水平的新型CAR预后评分可强烈预测治疗结局。CD19 CAR-T细胞治疗耐药的基因组决定因素具有多样性，包括控制B细胞身份的基因(IRF8、PAX5)的复发性突变，以及影响肿瘤微环境组成和异型细胞间相互作用的基因(TMEM30A)。在来自CD19 CAR-T细胞的选择压力下，出现了其他的免疫逃逸机制。
图5
研究六：FGFR1是RR-DLBCL的新型治疗靶点
摘要号：Oral 551
研究内容简介
超过40%的DLBCL患者对一线免疫化疗无应答。DLBCL的治疗反应依赖于其异质性基因图谱及其淋巴瘤微环境(LME)。在这方面，已有研究对癌症相关成纤维细胞(CAF)和肿瘤相关巨噬细胞(TAMs)在淋巴瘤进展和治疗反应中的作用进行了阐明。
本文研究者分析了（通过转录组学和多重成像）诊断和复发R/R DLBCL(n=10)以及早期和晚期小鼠淋巴瘤进展模型（A20、Myc+Bcl2、Ezh2突变体+Bcl6和 Setd2突变体+Bcl2）配对样本中的LME细胞组成和异质性。研究发现，在人和小鼠DLBCL中，LME的异质性随着淋巴瘤的进展而降低。R/R DLBCL的特征为肿瘤CD3+ T细胞浸润显著减少、T细胞多样性降低和上调成纤维细胞生长因子受体FGFR1(CAFFGFR1)的CAF亚群扩增。因此，研究了CAFFGFR1在R/R DLBCL生物学和治疗的临床前模型中的作用。
研究首先证明了淋巴瘤细胞（鼠和人、原发和复发性、ABC-和GCB-DLBCL）不表达FGFR1，在细胞培养物中对其药理学抑制或基因敲除无反应。然后，研究者在免疫功能正常小鼠中分别皮下和脾内植入的两种移植同基因小鼠模型DLBCL（A20和Setd2 +/-/Bcl2OE）中检测了新型选择性口服FGFR1抑制剂(FGFR1i)SSR128129E的抗淋巴瘤作用。在两种模型中，FGFR1i（经口，10 mg/kg）均显著降低了肿瘤负荷(P<0.05)。给药结束时的LME分析显示，FGFR1i给药小鼠的LME显著增加了TAM(P<0.005)。其他LME细胞群（包括CAF）的比例无差异。
为了进一步研究FGFR1i相关的TAM在携带富含CAFFGFR1的R/R DLBCL LME中的作用，研究者建立了两种R/R DLBCL患者源性异种移植(PDX)模型。用CHOP处理R/R DLBCL PDX-1和PDX-2模型证实了化疗难治性；然而，两种模型均对10 mg/kg FGFR1i经口给药高度敏感（P<0.05，两种模型与对照组相比）。
为了了解FGFR1i如何影响不同的CAF和TAM亚群，研究者对这些PDX的LME进行了单细胞RNA测序。发现FGFR1i处理的小鼠炎症样CAFs显著增加，其特征是表达几种单核/巨噬细胞趋化因子，包括CCL2、CCL7、CXCL3和CXCL12，这与同系模型中LM-TAM的增加一致。在FGFR1i小鼠中，发现了一个表达高水平经典和替代补体受体的TAMs亚群，这些受体对吞噬作用至关重要，这表明这一过程可能与抗淋巴瘤作用有关。为了验证这一观点，研究者使用氯膦酸盐脂质体在巨噬细胞耗尽的小鼠淋巴瘤模型中评估了FGFR1i的作用。可以发现，当TAMs耗尽时，FGFR1i的抗淋巴瘤作用显著降低(P<0.05)。这表明吞噬性TAMs对FGFR1i的反应很重要，当前正在其他DLBCL模型中验证这一推论。
研究结论
总之，研究结果表明，CAFFGFR1s可能构成了R/R DLBCL中一种新的LME驻留治疗易损性，FGFR1i可能需要吞噬细胞TAM发挥其抗淋巴瘤作用。鉴于FDA批准了几种FGFR1/2抑制剂用于实体瘤，本研究结果揭示了在短期内使用FGFR1/2抑制剂也可能使R/R DLBCL患者获益。
研究七：R/R LBCL患者接受Lisocabtagene Maraleucel(liso-cel)vs.标准治疗(SOC)+挽救性化疗+自体干细胞移植(ASCT)二线治疗：随机、Ⅲ期转化研究的主要分析
摘要号：Oral 655
研究背景
TRANSFORM研究(NCT03575351)的一项预先指定的中期分析结果表明，在缓解者中，liso-cel的疗效优于SOC挽救性免疫化疗(CT)，其次为高剂量化疗和ASCT，并可作为一线(1L)治疗难治或12个月内复发的LBCL原发性患者的2L治疗。在中期分析中，主要终点EFS和关键次要终点CR率和PFS表现出有利于liso-cel的统计学显著差异，但OS数据尚不成熟。在此，本文研究者报告了中位随访17.5个月时的主要分析结果。
研究方法
TRANSFORM是一项全球、随机、多中心、Ⅲ期研究，在适合ASCT的1L治疗难治或治疗后≤12个月复发的成人（年龄≤75岁）LBCL患者中，对比评估了liso-cel与SOC（R-DHAP、R-ICE或R-GDP，随后进行BEAM+ASCT）的疗效和安全性。
主要终点为独立审查委员会(IRC)确定的EFS。关键次要终点包括IRC评估的CR率、PFS和OS。在期中分析时达到了主要终点EFS，并在此进行了更新。
主要分析的中位随访时间为17.5个月（0.9~37.0）。
研究结果
共有184例患者被随机分组，每组92例患者。基线特征如前所述，33%的患者年龄≥65岁，64%患有DLBCL（55%未另行说明，8%由惰性淋巴瘤转化而来），12.5%患有双重打击淋巴瘤，73%对1L治疗难治（PD、疾病稳定、PR或CR伴3个月内复发）。
liso-cel组未达到中位EFS(NR；95% CI 9.5~NR)，SOC为2.4个月(95% CI 2.2~4.9)（图6）。CR率和PFS具有统计学显著性；liso-cel组的CR率为74%，SOC组为43%(P<0.0001)，liso-cel组的中位PFS为NR(95%CI 12.6~NR)，SOC组为6.2个月(95%CI4.3~8.6)(HR，0.400；P<0.0001)（表2）。
在中期分析时达到PR的26例患者中，9例患者在主要分析时缓解加深至CR（liso-cel组6/18例；SOC组3/8例）。在SOC组接受治疗的91例患者中，61例(67%)交叉接受liso-cel。在主要分析时，66例患者死亡（liso-cel组28例，SOC组38例，包括交叉治疗后29例）；最常见的死亡原因是疾病进展。与SOC相比，中位OS有利于liso-cel，但未显示统计学显著性（分别为NR vs 29.9个月；HR，0.724；P=0.0987）。安全性结果与中期分析中报告的结果一致。
研究结论
中位随访17.5个月的主要分析证实了liso-cel相对于SOC的临床获益。在TRANSFORM研究中，liso-cel使EFS、CR率和PFS出现具有统计学意义和临床意义的改善。这些数据强化了liso-cel作为2L治疗在原发难治性或早期复发性LBCL患者中的应用的可能性。
图6.IRC评估的EFS kaplan-meler图（ITT人群）
表2.主要分析：IRC根据lugano 2014标准评估的疗效
研究八：DLBCL患者在CD19 CAR-T细胞治疗后早期和晚期非复发死亡原因和风险因素——基于Descar-T登记中心的Lysa研究
摘要号：Oral 767
研究背景
CD19 CAR-T细胞治疗可诱导长期缓解，并可能治愈相当一部分的R/R DLBCL患者。然而，一些患者在CAR-T细胞治疗后可能死于与淋巴瘤无关的原因。迄今为止，对CAR-T细胞后的NRM知之甚少。提高人们对NRM的认识可能有助于指导治疗的选择和管理，以改善CAR-T细胞治疗后的结局。使用法国DESCAR-T登记中心的数据，本研究分析了NRM的发生率和发生原因，并确定了NRM的风险因素。
研究方法
本研究回顾性分析了DESCAR-T登记中心中2018年7月至2022年4月期间在27家法国中心接受商业化CD19 CAR-T细胞治疗的DLBCL患者。NRM定义为CAR-T细胞输注后28天内（早期NRM）或之后（晚期NRM）死于与淋巴瘤复发/进展无关的原因（排除不明原因死亡）的发生率。总体NRM定义为早期和晚期NRM的总和。对早期和总体NRM进行描述性统计，并计算累积发生率。通过比较早期和总体NRM人群淋巴细胞耗竭时的特征与CAR-T细胞输注后第28天存活或CAR-T细胞输注后1年存活的患者，确定早期和总体NRM的风险因素。
研究结果
2018年7月至2022年4月期间，共纳入了977例DLBCL患者，使用的药物为axi-cel（n=611）或tisa-cel（n=366）。中位年龄为62岁（18~82岁），600例(61%)患者为男性，94例(10%)患者的ECOG PS评分>1，55例(5.6%)患者的IPI>3，459例(47%)既往接受过≥3线治疗，118例(12%)既往自体干细胞移植失败。
中位随访12.4个月，48例(4.9%)患者死于与淋巴瘤无关的原因，并确定了总体NRM人群：9例死亡（所有患者的0.92%和所有NRM的19%）发生在输注后第28天前（早期NRM人群），39例死亡（所有患者的3.99%和所有NRM的81%）发生在输注后第28天后（晚期NRM人群）。
早期NRM 病因：细胞因子释放综合征(CRS)5 例，感染3例（细菌性脓毒症2例，细菌性肺炎1例），急性肾功能衰竭1例。早期NRM的风险因素如下：年龄较大（中位数73岁 vs 63 岁，P=0.020）、体重指数较低（中位数22.5 vs 24.4，P=0.040）、ECOG PS >1(56%vs 13%，P=0.003)、天冬氨酸转氨酶水平较高（中位数68 vs 22 IU/L，P=0.012）、总胆红素水平较高（中位数10 vs 6µmol/L，P=0.035）。LDH水平升高（中位数408 vs 250 IU/L，P=0.019）和铁蛋白水平升高（中位数1837 vs 480 µg/L，P=0.021）。
总体NRM的病因包括COVID感染13例，非COVID感染12例（细菌性脓毒症6例，细菌性肺炎4例，腹膜炎1例，脓毒性关节炎1例），CRS 5例，继发性恶性肿瘤3例，脑出血3例，脑卒中2例，免疫效应细胞相关神经毒性(ICANS)2 例，急性肾衰竭1例，其他原因死亡7例。总体NRM的风险因素如下：年龄较大（中位67岁 vs 63 岁，P=0.003）、糖尿病 (23%vs 10%，P=0.025)、ECOG PS> 1(23%vs 5%，P<0.001)、血小板计数较低（中位156 g/L vs 185 g/L，P=0.034）、C反应蛋白水平较高（中位17 vs 5 mg/L，P<0.001），铁蛋白水平升高（中位数732 vs 393 µg/L，P=0.002）和γ-谷氨酰转移酶(GGT)水平升高（中位数50 vs 30 IU/L，P=0.017）。
研究结论
据研究者所知，这是继CAR-T细胞疗法后针对NRM进行的最大规模研究。在接受商业化CAR-T细胞治疗的DLBCL患者中，NRM是相对罕见的事件(4.9%)。大多数NRM发生较晚(81%)，基本是因为感染(52%)。本研究确定了早期和总体NRM的风险因素，这对接受CAR-T细胞治疗的患者有益，并能预防/降低NRM的风险，从而最终改善接受CAR-T细胞治疗的患者的治疗结局。
图7.总体NRM、早期NRM和晚期NRM人群中NRM的原因
图8.NRM原因的累积发生率：感染（COVID、非COVID）、CRS、ICANS、其他NRM累积发生率（按死亡类型）
研究九：TRAF3功能丧失揭示了作为DLBCL治疗靶点的非典型NF-κB通路
摘要号：Oral 844
研究背景
DLBCL的有效治疗仍然受到广泛的分子、临床和病理异质性的阻碍。活化B细胞的核因子κB轻链增强子(NF-κB)通路的致癌活化调节有助于肿瘤细胞存活和分化的基因表达程序。NF-κB信号通过经典和非经典两个分支发生，通常富集于几种淋巴恶性肿瘤（包括DLBCL）中关键通路成员的体细胞突变中。虽然经典的NF-κB活化已被广泛表征为疾病的关键致病驱动因素，但非经典(NC) NF-κB通路的临床意义和功能作用尚不明确。
研究方法和研究结果
通过对347例接受R-CHOP治疗的DLBCL患者样本进行Affymetrix SNP6.0拷贝数分析，发现chr:14q32.31-32的频繁、局灶性基因组丢失，其中包括最小缺失区域的TRAF3和RCOR1位点(7%)。对选定病例的进行FISH检测证实了这些改变，包括半合子和纯合子TRAF3缺失。对这些DLBCL样本进行RNA-Seq检测发现，与拷贝数中性病例相比，chr:14q32.31-32缺失病例中TRAF3 mRNA显著减少(P<0.0001)。
TRAF3是正常B细胞存活和分化的已知调节因子。为了研究TRAF3在DLBCL中的具体作用，研究者建立了等基因TRAF3敲除的DLBCL细胞系(DOHH-2、OCI-Ly1、HBL1、OCI-Ly3)。通过免疫印迹法和荧光素酶报告基因检测了典型和NC NF-κB通路的活化状态，发现与野生型 (WT)细胞相比，NC NF-κB亚基RelB和p52的核定位明显，TRAF3功能丧失(LOF)细胞中荧光素酶活性增加。相反，经典型NF-κB转录因子复合物亚基RelA的核定位不受TRAF3 LOF的显著影响。提示TRAF3 LOF特异性上调DLBCL中NC NF-κB通路。接下来，为了阐明TRAF3 LOF触发的潜在转录程序，研究者在他们的等基因细胞系模型上进行了RNA-Seq分析。差异基因表达分析发现TRAF3缺陷细胞中NF-κB靶点，如IL10和BIRC3，NF-κB相关通路（如NIK/NF-κB信号，TNF信号通路）上调。此外，使用监督分析，发现在TRAF3 LOF细胞模型和携带TRAF3缺失的患者样本中NC NF-κB基因显著富集。
TRAF3是中枢NC NF-κB激酶NIK稳态水平的直接调节因子。在TRAF3 LOF细胞中观察到NIK在蛋白水平的差异积累，促使研究评估NIK抑制剂的治疗潜力。研究者使用两种NIK抑制剂（异喹啉-1,3(2H,4H)-二酮和NIK SMI1）对DLBCL细胞进行了体外剂量反应分析，使用生存力测定作为读数。在所有等基因模型中，与野生型细胞相比，TRAF3 LOF细胞始终对NIK抑制更敏感（例如，异喹啉-1,3(2H,4H)-二酮 IC50 TRAF3 WT 范围为2.4~5.6μM vs IC50 TRAF3 LOF范围为1.6~1.8μM）。此外，可以观察到用NIK抑制剂处理后，TRAF3 LOF细胞增殖减少，凋亡增加。为了通过正交方法验证这一发现，研究者进行了MAP3K14(NIK)shRNA敲除，并观察到相对于TRAF3 WT细胞，TRAF3 LOF细胞活力的有差异的降低。
研究结论
本研究发现表明，复发性TRAF3 LOF事件诱导DLBCL转录重编程，并强调NC NF-κB活化是一种携带这些缺失的肿瘤亚群的致病依赖性。本研究提供了靶向NC NF-κB去调控淋巴瘤的概念验证，并发现NIK是一个潜在的可操作的治疗靶点。未来的研究将探索NC NF-κB抑制剂在体内的效用。
研究十：接受CD19 CAR-T细胞治疗的R/R LBC患者中CLL-CI和IPI评分与OS和1年死亡率的相关性
摘要号：Oral 848
研究目的
本研究旨在评估已开发的两种预后评分——CLL-CI和IPI，与CAR-T细胞治疗后患者生存率的相关性。
研究方法
对2017~2021年间在MD安德森癌症中心接受标准CAR-T细胞治疗的R/R LBCL患者进行了回顾性分析。在单采前评估预后因素。使用CLL-CI评估合并症（CLL-CI是一种三因素合并症评分，包括血管、内分泌和上消化道的合并症）。
研究结果
共纳入218例患者，中位年龄为61岁（18~89岁），中位既往治疗线数为3（1~11）。大多数患者，202例(93%)接受了axi-cel治疗，16例(7%)接受了tisa-cel治疗。13%的患者的IPI评分为0~1，25%为2，31%为3，31%为4~5。除年龄>60岁外，IPI的所有组分均与OS显著相关。年龄>70岁与OS较短相关。44%的患者的CLL-CI评分为0，36%为1，21%为2~3。
IPI评分与OS显著相关（图9.A）。IPI为0~1、2、3和4~5的中位OS分别为未达到(NR)、3.3、1.7和0.9年（P<0.0001）。CLL-CI评分也与OS相关，评分分别为0、1和2~3的中位OS分别为3.3、1.5和1.3年（图9.B；P=0.01）。在多变量模型中，IPI（HR 1.8，P≤0.0001）和CLL-CI（HR 1.3，P=0.03）与OS独立相关。
研究者还通过将其他死亡原因视为竞争风险进行了原因特异性生存分析。IPI评分与毒性/感染性死亡无关(P=0.24)，而CLL-CI评分与中毒性/感染性死亡相关(P=0.004)。在CLL-CI 评分为0、1和2~3的患者中，分别有0%、6%和18%的患者在1年时死于毒性/感染并发症。有趣的是，CLL-CI与3~4级CRS无显著相关性（P=0.36）。高CLL-CI有3~4级免疫效应细胞相关神经毒性综合征发生率有较高的趋势（P=0.07）。对原因特异性生存期进行评估，以疾病进展导致的死亡作为关注的结局。IPI为0~1、2、3和4~5的中位疾病进展特异性生存期分别为NR、NR、2.2和1.1年(P<0.0001)。疾病进展特异性生存期与CLL-CI无关(P=0.15)。
进一步评估毒性/感染性死亡、年龄和合并症之间的相关性。共有21例患者(9.6%)在CAR-T 治疗后1年内死于毒性/感染并发症；38%(n=8)的因毒性/感染死亡患者的CLL-CI评分为2~3，年龄>70岁。在>70岁的患者中，CLL-CI评分较低、中等和较高的患者在1年时由于毒性/感染并发症导致的死亡率分别为0%、7%和39%（P=0.009）。在≤70岁的患者中，CLL-CI低、中和高组1年时由于毒性/感染并发症导致的死亡率分别为0%、5%和4%（P=0.031）。
最后，研究者还评估了IPI和CLL-CI预测1年死亡的测试特征。使用受试者工作特征评估毒性/感染导致的死亡，CLL-CI的AUC为0.82（95% CI, 0.73~0.91），与评估疾病进展性死亡时IPI的AUC为0.75 (95%CI 0.67~0.82)相当。
研究讨论
CAR-T前评估的IPI和CLL-CI与R/R LBCL患者的生存期相关。IPI与疾病进展导致的死亡更密切相关，CLL-CI与毒性/感染并发症导致的死亡的相关性更强，尤其是在老年患者（年龄>70岁）中。有趣的是，之前在CLL中验证的评分也适用于LBCL，并表明血管、中度/重度内分泌、中度/重度上消化道合并症与不同恶性肿瘤患者的生存期相关。未来的研究可以进一步对导致这些特定合并症患者风险增加的病理生理学进行探索。减轻接受CAR-T治疗的高CLL-CI患者的毒性和感染也应该是未来研究的重点。
图9.根据CAR-T细胞治疗后IPI和CLL-CI评分确定的OS
Poster Session
研究一：Frontmind：一项比较Tafasitamab+来那度胺+R-CHOP与R-CHOP单独治疗新诊断的高中危和高危DLBCL的Ⅲ期、多中心、随机、双盲研究
摘要号：Poster 2947
研究背景
R-CHOP方案是初治DLBCL的标准治疗，然而，仍有约30~40%的患者面临复发或难治的困境。此外，高危DLBCL患者的5年OS低于低危患者。在ECOG-ACRIN E1412试验中，来那度胺(LEN)与R-CHOP联合治疗改善了PFS和OS，但在使用较低剂量LEN的Ⅲ期ROBUST研究中并非如此（尽管在高风险疾病患者的亚组分析中，2年PFS率呈正趋势）。POLARIX研究(NCT03274492)评价了用维博妥珠单抗替代长春新碱的改良方案(pola-R-CHP)，结果显示治疗组之间PFS 略有改善，但无OS获益，表明临床需求仍未得到满足。
Tafasitamab是一种Fc增强的人源化抗CD19单克隆抗体，在美国(2020)获得加速批准，并在EMA(2021年)和其他监管机构获得有条件/加速批准，用于治疗未明确说明的R/R DLBCL的成人患者，包括由低度恶性淋巴瘤转化以及不适合ASCT的DLBCL。
CD19和CD20广泛表达于DLBCL细胞表面，针对这两种B细胞表面分子的治疗策略可能会限制CD20低表达患者的靶标逃避并降低对R-CHOP的耐药性。此外，LEN是一种具有抗肿瘤活性的免疫调节药物，可增强tafasitamab和利妥昔单抗的抗体依赖性细胞毒性。在R-CHOP基础上联合tafasitamab+LEN可能为新诊断和未经治疗的DLBCL患者提供进一步的治疗获益。
一项在新诊断和未治疗的DLBCL患者中评估R‑CHOP+tafasitamab±LEN的Ⅰb期随机、安全性研究——First-MIND(NCT04134936)表明，tafasitamab+LEN不影响R-CHOP的给药方案和给药时间，其毒性与R-CHOP单独给药的预期毒性相似。
本研究——frontMIND研究(NCT04824092)将探讨R-CHOP+tafasitamab+ LEN与R-CHOP单独治疗既往未经治疗的高中危和高危DLBCL患者的疗效和安全性。
研究方法
frontMIND是一项Ⅲ期、多中心、随机、双盲、安慰剂对照研究。截至2022年6月2日，已在全球超过25个国家启动了350多家研究中心。本研究目前计划招募880例患者；截至2022年6月6日，超过50%的受试者已入组本研究。
合适患者包括18~80岁成人，既往未经治疗，局部活检证实为CD20+ DLBCL和高级别B细胞淋巴瘤（双重打击/三重打击淋巴瘤，如果认为不适合更积极的治疗），IPI评分3~5（年龄调整的IPI 2-3，如果≤60岁），ECOG体能状态0~2，以及从诊断性活检至28天内开始治疗的时间（图10）。患者将以1:1的比例随机接受6个周期（每个周期21天）的R-CHOP+tafasitamab+LEN（实验组）或R-CHOP+tafasitamab安慰剂+LEN安慰剂。
治疗结束后，将对患者进行长达60个月的安全性和疗效随访。主要终点是研究者评估的PFS。次要终点包括研究者评估的无事件生存期、OS、安全性和tafasitamab血清浓度（谷浓度和Cmax水平）。微小残留病(MRD)对疾病进展早期检测的敏感性和特异性是一个探索性终点，还可以研究更多的MRD参数。
图10.frontMIND研究设计
研究二：Polatuzumab Vedotin+利妥昔单抗、环磷酰胺、多柔比星和泼尼松(Pola-R-CHP) 在既往未经治疗的DLBCL二线治疗中的流行病学影响：POLARIX研究的特别分析
摘要号：Poster 2958
研究背景
在POLARIX研究(NCT03274492)中，与既往标准治疗R-CHOP相比，Pola-R-CHP显著改善了PFS（HR，0.73；95%CI：0.57~0.95；P=0.02），在既往未经治疗的DLBCL患者中具有相似的安全性特征。在此，本文研究者报告了一项特别分析，使用对真实世界DLBCL患者人群进行预测的POLARIX研究结果，以评估Pola-R-CHP对2L治疗的潜在影响。
研究方法
使用POLARIX研究中来自6个国家的患者数据（数据截止日期：2021年6月28日）。2L治疗定义为进展后的首次治疗，或由于毒性或其他原因导致的治疗改变。2L治疗分为6类：ASCT、仅化疗（化疗）、利妥昔单抗联合化疗(R-chemo)、放疗(RT)、临床试验和其他治疗。
研究结果
在POLARIX研究中接受2L治疗的患者中(Pola-R-CHP，n=78；R-CHOP，n=109)，两组中大多数(84%)患者因疾病进展需要后续治疗。与之前报告的PFS获益一致，Pola-R-CHP组接受2L 治疗的患者少于R-CHOP组，风险降低了34%（亚组分布HR，0.66；95%CI：0.49~0.88）；24个月时2L治疗的累积发生率为17.1%(95%CI：13.5~20.6)和24.4%(95%CI：20.4~28.5)。分别（图11.A）。
基线时，校正治疗效果后，需要2L治疗的风险因素为：Ann Arbor Ⅲ–Ⅳ期、大肿块和双表达淋巴瘤(DEL)。两个治疗组的2L竞争风险死亡率相似。正如预期，POLARIX研究的 Pola-R-CHP组和R-CHOP组使用的2L治疗类型相似（Pola-R-CHP vs R-CHOP：ASCT，20.5% vs 22.9%；R-chemo，50.0% vs 48.6%；chemo，6.4% vs 6.4%；RT，12.8% vs 11.0%；临床试验，3.8%和7.3%；其他治疗，6.4%和3.7%），表明在1L DLBCL中使用Pola-R-CHP而非R-CHOP不影响2L治疗策略的选择。在真实世界中，IPI 2~5患者以Pola-R-CHP替代R-CHOP作为1L治疗可转化为10年分析期内2L治疗累积减少27%（图11.B）。对于所研究的6个国家，这将使总计27,741例额外的患者减轻后线治疗带来的负担。
研究结论
结果表明，接受Pola-R-CHP和R-CHOP的患者之间使用的2L治疗相似，表明1L治疗中使用 Pola-R-CHP不会改变后续的治疗选择。此外，对未来10年2L治疗潜在影响的分析显示，与R-CHOP相比，Pola-R-CHP使接受2L治疗的患者的风险降低了27%，包括具有高危肿瘤亚组（如DEL）的患者（转化为所研究国家的27,741例患者）。需要进行随访时间更长的进一步研究，以确定这些患者在三线及三线以上治疗中可以避免的治疗次数。
图11.A）POLARIX研究中Pola-R-CHP和R-CHOP组的2L治疗累积发生率；B）接受1L Pola-R-CHP或1L R-CHOP治疗的患者中需要2L治疗的估计发生率
研究三：复发性/难治性大B细胞淋巴瘤的几种挽救治疗（包括CAR-T细胞治疗）的比较：系统综述和荟萃分析
摘要号：Poster 2986
研究背景
已知不适合ASCT或ASCT失败的R/R DLBCL患者预后不良。几种治疗方法，包括现行指南中推荐的CAR-T细胞治疗，可用于该患者人群，但仍难以找到更好的治疗方法。本研究旨在确定哪些研究水平的因素和治疗方法会影响临床结局。
研究方法
研究者进行了系统性综述和荟萃分析，通过检索MEDLINE、Embase和Cochrane数据库，以及国际血液学大会（ASH、ASCO和EHA）的摘要，筛选出评估了ASCT不适合或治疗失败的R/R DLBCL疗效的前瞻性Ⅱ期或Ⅲ期临床研究。检索时间为从建库开始至2022年5月。利用随机效应模型估计一年无进展生存率、完全缓解率和亚组差异。
研究结果
总体而言，汇总分析纳入了50项研究的56个队列，包括3544例R/R DLBCL患者。治疗方案分为9组：CAR-T、化疗、基于来那度胺的治疗、基于伊布替尼的治疗、基于tafasitamab的治疗、polatuzumab联合苯达莫司汀和利妥昔单抗(pola-BR)、loncastuximab、塞利尼索和其他。其他主要包括指南中未纳入的治疗方法。CAR-T、化疗、来那度胺、伊布替尼、tafasitamab、pola-BR和loncastuximab的汇总1年无进展生存率分别为0.40（95%CI 0.35~0.46）、0.23(95%CI 0.16~0.30)、0.28(95%CI 0.19~0.37)、0.24(95%CI 0.14~0.34)、0.46(95%CI 0.37~0.56)、0.35(95%CI 0.27~0.43)、0.26(95%CI 0.19~0.33)。塞利尼索为0.21(95%CI 0.15~0.29)，其他为0.16(95%CI 0.10~0.21)。CAR-T显著优于其他疗法，如化疗、来那度胺、塞利尼索和伊布替尼，但在荟萃回归分析中调整中位既往治疗线数后，loncastuximab、pola-BR和tafasitamab与CAR-T的疗效无显著差异。
研究结论
尽管对不同疗法进行了汇总和分析，但tafasitamab在该患者组中显示出最佳疗效趋势，而CAR-T未显示出优于tafasitamab、loncastuximab和pola-BR的有效性。由于研究的异质性，需要随机对照试验来证实这些结果。
研究四：社会人口统计学和社会经济因素对美国DLBCL特异性死亡率的影响——一项跨越20年的SEER PLUS数据库分析
摘要号：Poster 3604
研究背景
DLBCL是美国最常见的NHL亚型之一，占美国淋巴瘤的30%，估计发病率为5.6例/100,000。尽管它是一种侵袭性淋巴瘤，但这是一种可以通过现代化学免疫疗法高度治愈的疾病，约75%的患者可以获得完全缓解。很少有研究关注患者生存率与其年龄、种族、民族、医疗保险和体能状态的相关性。本研究旨在评估美国社会经济和社会人口统计学差异（年龄、种族、民族、家庭收入中位数、地理位置、婚姻状况）对DLBCL成人患者死亡率的影响。
研究方法
这是一项对诊断为DLBCL的患者（>18岁）进行的回顾性队列分析，使用的数据来自2000~2019年间美国17个注册中心的监测、流行病学和最终结果(SEER PLUS）数据库。SEER PLUS数据库收集了22个美国不同地理区域基于癌症登记的人群的癌症发病率和生存率数据。主要结局指标为癌症特异性死亡率。采用多因素logistic回归分析死亡率的临床、人口统计学和社会经济预测因素。将单变量分析中有意义的因素纳入多变量模型中。
研究结果
2000~2019年，共有113,173例患者[n=51,101例(45.2%)为女性]被诊断为DLBCL。其中，80,674例患者在诊断时记录了Ann Arbor分期（33.9%Ⅳ期、16.8%Ⅲ期、20.4%Ⅱ期和28.8%Ⅰ期）。在最终分析的样本中，46.5%的患者在诊断时年龄≥70岁，22.6%为60~69岁，15.6%为50~59岁，15.3%为19~49岁。白人(W)占83.5%，黑人占6.8%，亚洲印度/亚洲太平洋岛民(AI/API)占8.3%。仅从2010年开始，在SEER plus数据库中记录了B症状（32.0%的患者记录了≥1个B症状）。59.9%的患者来自人口规模超过100万的大都市地区，20.62%的患者生活在人口规模在25万~100万的地区，19.51%的患者生活在非大都市地区的患者。将家庭收入通货膨胀中位数调整为2019年；66.6%的家庭收入中位数低于75,000美元，33.37%的家庭收入中位数≥75,000美元。
分析结果如表3所示，在113,173例患者中，在42,084例(37.5%)患者中观察到癌症特异性死亡率。在多变量分析中，男性患者的死亡率[校正比值比(aOR)，1.18；95%CI，1.14~1.22]高于女性。
与较小年龄组(19~49)相比，诊断时年龄≥70岁的患者死亡率较高(aOR，3.12；95%CI 2.98~3.27)。
白人(W)(aOR，0.76；95%CI 0.71~0.81)和亚洲印度/太平洋岛民患者(AI/PI)(aOR，0.83；95%CI 0.77~0.90)的总生存期优于黑人。
诊断时Ⅳ期疾病的患者的死亡率(aOR，2.46；95%CI 2.37~2.56)高于Ⅰ期患者。
未婚患者人群的生存率较低(aOR，1.29；95%CI 1.25~1.33)。
与收入较低组（<75000美元）相比，收入≥75000美元组的死亡率较低 (aOR，0.94；95%CI 0.91~0.98)。
与居住在人口规模>100万大都市地区的患者相比，非大都市地区的死亡率更高(aOR，1.05；95%CI 1.01~1.10)。
接受化疗的患者死亡几率较低(aOR，0.51；95%CI 0.49~0.53)。
在亚组分析中，社会人口统计学因素与DLBCL特异性死亡率之间的相关性在分析的所有组中仍具有统计学显著性。
研究结论o 已已 i
本研究强调了各种社会经济和社会人口统计学差异对DLBCL患者总生存期的显著影响。尽管近年来DLBCL特异性死亡率显著降低，但在校正各种临床预测因素后，黑人患者、家庭收入较低、居住在非大都市地区和医疗资源有限的地区的DLBCL患者具有相当高的死亡风险。
表3
研究五：R/R LBCL中使用靶向CD19的全人源单链可变区片段CAR-T细胞治疗：首次人体Ⅰ/Ⅱ期研究结果
摘要号：Poster 4654
研究背景
CD19 CAR-T细胞疗法在R/R LBCL患者中实现了较高的缓解率。然而，只有30~40%的患者获得了持久缓解。鉴于既往发现CAR-T细胞排斥反应与直接针对CAR单链可变区片段(scFv)的CD8+ T细胞反应相关，因此本研究假设全人源scFv可能有利于体内CAR-T细胞动力学，并产生更好的临床结果。研究者报告了23例R/R LBCL患者接受全人源scFv的CD19靶向的CAR-T细胞治疗产品（JCAR021）的首个人体研究结果。
研究方法
2018年至2022年间，一项Ⅰ/Ⅱ期研究(NCT03103971)中入组了R/R LBCL患者。排除既往接受过CD19 CAR-T细胞治疗的患者。所有患者均接受环磷酰胺 300 mg/m2/d和氟达拉滨 30 mg/m2/d的淋巴细胞耗竭(LD)治疗3d，然后输注JCAR021。根据PET-CT Lugano标准2014，在JCAR021输注后第28天评估疾病缓解情况。分别根据Lee 2014共识标准和NCI CTCAE v4.03标准对CRS和免疫效应细胞相关ICANS进行分级。
研究结果
23例患者各自接受了3个剂量水平之一的JCAR021（剂量水平[DL]1，7×105 CAR-T细胞/kg，n=4；DL2，2×106 CAR-T细胞/kg，n=4；DL3，7×106 CAR-T细胞/kg，n=15）。LBCL组织学包括DLBCL未另行说明(n=11，48%)；双重打击高级别B细胞淋巴瘤(n=2，8%)，从惰性组织学转化的LBCL(n=7，31%)，其他(n=3，13%)。在LD前，中位LDH为185UI/L（102~1670），中位横截面肿瘤面积为3210 mm2（162~18090），19例患者(83%)患有淋巴结外疾病，11例患者(48%)患有巨大肿瘤（最大病灶≥5 cm）。中位既往治疗线数[不包括造血细胞移植(HCT)]为3（2~7）。4例(17%)患者既往接受过自体HCT，1例接受过同种异体HCT。
在毒性可评估组(n=22) 中，在17例患者（77%）中观察到CRS（3级，4%），在16例患者（72%）中观察到ICANS（3级，45%）。截至第28天，除1例患者外，所有患者的ICANS均完全缓解，该患者在研究中仅出现剂量限制性毒性（脊髓水肿和截瘫）。
在疗效可评估组(n=23) 中，第28天的ORR和CR率分别为74%和52%。中位随访15个月，12个月PFS和OS分别为43%和86%。在第28天CR的患者中，12个月PFS为71%（图12.A）。在后续发生疾病进展的缓解者中，有可用数据的3例患者中都证实了CD19表达(100%)。在接受推荐的Ⅱ期剂量（RP2D）治疗的患者(DL3，n=15)中，OR和CR率分别为87%和67%；这优于在较低CAR-T细胞剂量下观察到的缓解率(DL1，ORR，50%；CR，25%；DL2，ORR，50%；CR，25%)。接受RP2D治疗的患者的12个月PFS和OS分别为47%和86%（CR患者接受RP2D治疗的PFS为64%）。
随着毒性管理的进步，与既往试验(NCT01865617)中使用的含鼠scFv的CD19 CAR-T细胞产品JCAR014（2×106 CAR-T细胞/kg）相比，NCT03103971中JCAR021（7×106 CAR-T细胞/kg）达到了更高的RP2D。研究者比较了15例接受JCAR021 RP2D治疗的患者与17例接受JCAR014 RP2D治疗且LD相同的患者。与JCAR014相比，JCAR021 RP2D更高，观察到JCAR021治疗后ORR（分别为87%和59%）、CR率（分别为67%和53%）和PFS（12个月PFS，47%和25%；CR患者，64%和37%；图12.B）更佳。JCAR021给药后CRS和ICANS的发生率（任何等级CRS，93%vs 29%；任何等级ICANS，80%vs 29%）和体内CAR-T峰值计数较高（图12.C）。未观察到CAR-T持久性的差异。
研究结论
JCAR021是一种全人源scFv的CD19靶向的CAR-T细胞产品，剂量递增至RP2D，在R/R LBCL患者中毒性可控。在RP2D下，观察到持久缓解率较高。目前正在招募一个信队列，纳入的是在含鼠scFv的CD19 CAR -T细胞治疗后复发的患者。
图12
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