据国际癌症研究署（International Agency for Research on Cancer，IARC）统计，肺癌是全球发病率第二、死亡率第一的恶性肿瘤，2020年全球新发肺癌病例220.7万人，肺癌死亡病例179.6万人[1]。同时，肺癌也是我国发病率、死亡率第一位的恶性肿瘤。2022年国家癌症中心发布的最新数据显示，2016年我国新发肺癌病例82.81万例，占全部恶性肿瘤发病的20.3%；2016年我国肺癌死亡病例65.7万例，占全部恶性肿瘤死亡的27.02%[2]。我国肺癌病例的发现以临床晚期居多、总体5年生存率偏低，研究统计2003-2015年我国肺癌年龄标化5年生存率不超过20.0%[3]。近年来，免疫治疗的新兴给这些患者带来了长期生存的希望，但在关注治疗疗效的同时，治疗过程中免疫相关不良反应 (immune-related adverse event, irAE)的管理也显得尤为重要。【肿瘤资讯】特别邀请复旦大学附属肿瘤医院范兴文教授带来临床实践分享、复旦大学附属肿瘤医院杨焕军教授对该病例进行精彩点评。
复旦大学附属肿瘤医院放射治疗科
主任医师，硕士生导师
中国医药教育协会肺部肿瘤专业委员会 常委
上海抗癌协会分子靶向及免疫治疗专业委员会 常委
上海抗癌协会胸部专业委员会 委员
上海女医师学会肺癌专委会 委员
中华放疗协会上海分会 会员
中国抗癌学会放疗专业委员会 会员
擅长肺癌，食管癌，纵膈肿瘤的综合治疗。发表论文30余篇，以第一作者/通讯作者的发表论著20篇。作为项目负责人完成上海市科委课题1项，吴介平基金等基金课题3项，国家专利一项。作为项目完成人的肺癌课题获得上海市科学进步奖二等奖和全国中华医学科技奖三等奖。
复旦大学附属肿瘤医院放疗科
主治医师, 肿瘤学博士
上海市抗癌协会肺癌分子靶向与免疫治疗专委会，委员
上海市抗癌协会放射治疗专委会，青委
发表第一作者论著10余篇，4篇Letter发表在Lancet, Lancet Oncology, JCO
主持国自然青年基金1项
多次在北美放疗年会（ASTRO）、中国放疗年会（CSTRO）、国际胸腺瘤会议（ITMIG）发言
获实用新型专利2项，参编书籍2本
病例分享
现病史
患者女，55岁，因“全身痛1月余”就诊。
现病史：患者2022年5月无明显诱因下出现全身疼痛，当地医院胸部CT示肺部占位。
既往史：既往有低血糖病史，否认其他疾病病史。
个人史：否认吸烟酗酒史；否认有毒有害物体接触史。
过敏史：庆大霉素过敏史。
家族史：否认家族遗传病史。体格检查：ECOG 2分。
辅助检查
2022.05.19 PET-CT：右肺中央型肺癌（大小约3.1×2.3 cm）伴阻塞性肺不张、肺炎；同侧肺门、纵隔及右锁骨上多发淋巴结转移；全身骨骼弥漫转移。
肿瘤标志物：CEA＞1000.00 ng/ml，CYFRA21-1 6.44 ng/ml，NSE 17.00 ng/ml，Pro-GRP 81.60 pg/ml，CA125 360U/ml。
气管镜：右肺中叶内侧段支气管狭窄。
超声引导下右锁骨上淋巴结穿刺+病理：CK7（+），CK20（-），NapsinA（部分+）， TTF-1（+）， P40（-），CK5/6 （-），P63（-），PD-L1 22C3（TPS：＜1%），CD68/kp1（-），PAX8（-），Syn （-），CDX2-88（-）。结合穿刺涂片形态及免疫酶标，诊断为腺癌。
基因检测：EGFR、ALK、ROS1、RET等阴性。
诊断：右肺腺癌，T2N3M1，IV期，驱动基因阴性，PD-L1<1%，ECOG: 2分。
治疗经过
2022.05.27予唑来膦酸4mg抗骨转移治疗。
2022.06.07予“紫杉醇120mg d1+顺铂55mg d1+舒格利单抗1200mg d1”方案第1周期化疗+免疫治疗。治疗后患者症状明显好转， CT稳定，但肿瘤标志物较前升高。
2022.06.28予“紫杉醇120mg d1+顺铂55mg d1+舒格利单抗1200mg d1”方案第2周期化疗+免疫治疗。治疗后患者症状进一步好转，CT稳定，部分肿瘤标志物进一步升高。
2022.07.19改为“培美曲塞800mg d1+顺铂 40mg d1-3+舒格利单抗1200mg d1”方案第3周期化疗+免疫治疗。治疗后患者症状接近完全缓解，CT显示肺部病灶减小，肿瘤标志物降低。
2022.08.10予“培美曲塞800mg d1+顺铂 40mg d1-3+舒格利单抗1200mg d1”方案第4周期化疗+免疫治疗。
2022.8.17-8.30予胸部放疗。靶区：GTV为原发灶+右肺门及2、4、7区转移淋巴结，PTV为GTV外扩0.8cm。PTV：30Gy/10Fx。
治疗后患者症状完全缓解，CT显示肺部病灶进一步变小，淋巴结缩小，部分肿瘤标志物恢复正常。
2022.09.01予“培美曲塞800mg d1+顺铂 40mg d1-3+舒格利单抗1200mg d1”方案第5周期化疗+免疫治疗。疗效评估PR。
后期治疗计划：培美曲塞+舒格利单抗维持、唑来膦酸抗骨转移。
不良反应
白细胞降低（1级）；转氨酶升高（1级）；醛固酮升高（1级）。
专家点评
杨焕军教授：感谢范教授为我们分享了一个非常好的病例。该病例有以下三个特点：
第一，该患者属于肺腺癌IV期，相关靶向药物的驱动基因均阴性，PD-L1<1%，属于预后较差的类型；
第二，在整个治疗过程中，治疗团队持续监测了患者所有肿瘤标志物变化，患者接受了第1-2周期TP方案化疗+免疫治疗后部分肿瘤标志物反而升高，改为AP方案化疗+免疫治疗后有所降低，在给予30Gy/10Fx小剂量的局部放疗后肿瘤标志物明显降低甚至恢复正常，提示该病例中小剂量的放疗起到了免疫递呈的作用，增加了化疗和免疫药物的疗效，是非常成功的治疗尝试；
第三，该患者选择了舒格利单抗作为免疫治疗药物，取得了不错的疗效，且免疫相关不良反应较轻。舒格利单抗（择捷美）是一种全长、全人源的 PD-L1靶向免疫球蛋白 G4 (IgG4, s228p) 单克隆抗体，可通过抗体Fab段结合肿瘤细胞表面PD-L1，阻断PD-1/PD-L1信号通路，激活T细胞，增强T细胞抗肿瘤作用；同时，通过抗体Fc段结合巨噬细胞表面FcγR，激活抗体依赖的细胞介导的吞噬作用（ADCP作用），诱导巨噬细胞进一步杀伤肿瘤，具有独特的双重作用机制[4]。GEMSTONE-302最新研究结果显示，舒格利单抗联合化疗组vs.化疗组的中位OS分别为25.4个月vs. 16.9个月（HR=0.65，95% CI 0.50-0.84，P=0.0008）；2年OS率分别为51.7%和35.6%；无论鳞癌或非鳞癌、PD-L1表达状态，格利单抗联合化疗组均有OS显著获益[5]。同时，舒格利单抗全长全人源的属性使其成为一款最接近人体天然IgG4的单抗药物，具有较好的安全性[4]。
免疫治疗不可避免地会出现各种或轻或重的免疫相关不良反应（irAE），范教授系统地为我们介绍了免疫治疗中irAEs的管理。
一、irAEs的全程管理包括五大支柱：预防、评估、检测、治疗以及监测[6]。
二、根据irAE不同的分级，应采取相应的管理策略[7]。
三、NCCN指南2021：类固醇激素在irAE管理中的使用原则[8]。
四、NCCN指南2021版关于长期使用激素干预irAE的建议[8]。
五、肺癌患者ICIs相关激素难治性irAE发生率低，但死亡率较高[9]。
六、激素难治性irAEs的个体化治疗路径，以及根据不同irAEs的组织病理学进行个体化管理建议[10-11]。
声明：会议中涉及的病例分享和讨论仅为教育和交流用途，不涉及会诊和干预诊疗。相关诊疗决定由医生根据患者情况独立作出。
择捷美说明书二维码
1.Sung H, Ferlay J, Siegel RL, et al. Global Cancer Statistics 2020: GLOBOCAN Estimates of Incidence and Mortality Worldwide for 36 Cancers in 185 Countries. CA Cancer J Clin. 2021,71(3):209-249.
2.Zheng RS, Zhang SW, Zeng HM, Wang SM, Sun KX, Chen R, Li L, Wei WQ, He J. Cancer incidence and mortality in China, 2016[J]. J Natl Cancer Cent, 2022, 2(1): 1-9.
3.赫捷,李霓,陈万青,等. 中国肺癌筛查与早诊早治指南(2021,北京)[J]. 中国肿瘤,2021,30(2):81-111.
4.Dhillon S, Duggan S. Sugemalimab: First Approval. Drugs. 2022;82(5):593-599.
5.Caicun Zhou, et al. A protocol pre-specified interim overall survival (OS) analysis of GEMSTONE-302: A phase 3 study of sugemalimab (suge) versus placebo plus platinum-based chemotherapy (chemo) as first-line (1L) treatment for patients (pts) with metastatic non–small ccell lung cancer (NSCLC). 2022 ASCO poster9027.
6.Champiat S, Lambotte O, Barreau E, et al. Management of immune checkpoint blockade dysimmune toxicities: a collaborative position paper. Ann Oncol. 2016;27(4):559-574.
7.中国医师协会呼吸医师分会, 中国医师协会肿瘤多学科诊疗专业委员会. 免疫检查点抑制剂相关毒性防治与管理建议 [J] . 中华医学杂志, 2022, 102(24) : 1811-1832.
8.Thompson JA, Schneider BJ, Brahmer J, et al. NCCN Guidelines Insights: Management of Immunotherapy-Related Toxicities, Version 3.2021.
9.Luo J, Beattie JA, Fuentes P, et al. Beyond Steroids: Immunosuppressants in Steroid-Refractory or Resistant Immune-Related Adverse Events. J Thorac Oncol. 2021;16(10):1759-1764.
10.Martins F, Sykiotis GP, Maillard M, et al. New therapeutic perspectives to manage refractory immune checkpoint-related toxicities. Lancet Oncol. 2019;20(1):e54-e64.
11.Esfahani K, Elkrief A, Calabrese C, et al. Moving towards personalized treatments of immune-related adverse events. Nat Rev Clin Oncol. 2020;17(8):504-515.
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