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MSI-H/dMMR结肠癌术后淋巴结转移免疫治疗获得CR

2023年06月30日

整理：肿瘤资讯

来源：华中科技大学同济医学院附属协和医院

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该案例来源：华中科技大学同济医学院附属协和医院

华中科技大学同济医学院附属协和医院MDT团队

导读

疾病简介：

随着对于肿瘤发生机制的研究深入，结直肠癌（CRC）的诊治模式也向着个体化、精准化方向发展。基于MSI/MMR状态，CRC可分为MSI-H/dMMR型和MSS/pMMR型，其中MSI-H/dMMR型占全部结直肠癌的15%，属于免疫治疗效果“敏感人群”。转移性CRC中（mCRC），MSI-H/dMMR发生率约为5%，此类患者对传统化疗相对耐药，预后不良。

治疗简介：

大型Ⅲ期KEYNOTE-177研究首次证实，免疫检查点抑制剂一线治疗MSI-H/dMMR mCRC患者的疗效和安全性明显优于既往标准治疗。但寡转移性MSI-H/dMMR结直肠癌，若同时伴有KRAS突变，如何选择最佳的治疗方式，目前存在争议，需要根据患者的具体转移部位，病灶负荷及有经验的MDT团队进行决定。

病例简介：

本文报道一例Ⅲ期dMMR右半结肠癌患者，经过结肠癌根治术及术后辅助化疗过程中，出现腹膜后淋巴结寡转移。NGS显示：MSI-H，TMB 7.9 mutations/Mb，伴KRAS突变和BRCA1突变。经过帕博利珠单抗单药治疗，获得临床完全缓解，目前仍然无瘤生存。

病史简介

病史摘要：

患者，男，58岁；
初诊时间：2021年7月9日；
主诉：右侧腹痛1月余；
现病史：患者1月前无明显诱因出现右侧腹部间断性疼痛，不伴恶心呕吐，腹泻等不适。未行特殊处理。个人史、家族史：吸烟10年，平均20支/日；饮酒20年，平均100ml/日；
查体：PS评分１分，NRS 1分，BMI 22.77，心肺（-），右上腹压痛弱阳性，反跳痛阴性，双下肢不肿，肛门指诊（-）；
辅助检查：门诊行腹部B超示：右侧近结肠肝曲见一范围约10.3cm×4.5cm不均质回声，不排除为局部肠管病变。电子结肠镜检查 (2021-07-15)：结肠镜插入至结肠肝曲，可见较大新生物占据肠腔，新生物表面溃烂易出血。进一步行结肠肝曲新生物活检，病理示：腺癌。

初诊印象：

右半结肠腺癌。

完善检查

实验室检查：

肿瘤标志物：CEA、CA199及CA125均在正常范围；
乙肝病毒DNA定量：１.39x10⁴ IU/ml。

影像学检查：
胸腹盆增强CT (2021-07-16)：升结肠上段-结肠肝曲管壁不均匀增厚，最厚约1.5cm，增强扫描明显强化，累及长度约10cm，浆膜面毛糙，周围脂肪间隙浑浊、多发淋巴结影。

临床诊断和分期：

右半结肠腺癌 cT3-4N+M0。

初始治疗

手术：

患者于2021-07-26在外科行腹腔镜下腹腔探查术+右半结肠癌根治术+盆腔粘连松解。

术后病理：

（右半结肠）中-低分化腺癌伴黏液湖形成，部分呈印戒细胞癌形态；肿瘤穿透肠壁固有肌层侵犯浆膜下层 - 病理分期：pT3 ；淋巴管血管侵犯（-），神经侵犯（+），癌结节（-）；结肠系膜淋巴结（2/24枚）查见癌转移；结肠切缘（-）回肠切缘（-）肠系膜切缘（-）网膜（-）；免疫组化染色：MSH6（-），MSH2（+），MLH1（+），PMS2（+）。

术后复发监测：

2021-08-01胸腹盆CT显示术后改变。

第一次MDT讨论及治疗决策

MDT成员：

肿瘤内科，病理科，影像科。

讨论意见：

建议行PCR或者二代测序对dMMR/MSI状态进行确认；
同步完善TMB，KRAS，NRAS，BRAF和HER-2基因检测；
III期dMMR结直肠癌术后，依据目前国内外指南，首选含奥沙利铂双药进行辅助化疗；

治疗决策：

进行NGS基因检测，术后选择奥沙利铂联合氟尿嘧啶方案化疗。

后续治疗

大panel NGS检测结果：

本次检出有临床意义的基因变异4个：
KRAS 错义突变 chr12:25378562 4号外显子；
BRCA1 移码突变 chr17:41245594 10号外显子；
APC 终止突变 chr5:112116592 6号外显子；
APC 移码突变 chr5:112175957 16号外显子；
肿瘤突变负荷（TMB）：7.9 mutations/Mb；
微卫星分析：微卫星高度不稳定型（MSI-H）；
错配修复系统（MMR）：未检出致病性突变；
检出2个免疫治疗疗效相关负调节预测因子：APC p.Arg213Ter、APC Thr1556AsnfsTer3
新抗原（TNB）：本次未检出新抗原；
遗传性肿瘤相关基因：未检出致病性胚系突变。

术后辅助治疗：

于2021-09-02，2021-09-16，2021-10-15，2021-10-30行mFOLFOX6方案辅助化疗4周期，同时口服恩替卡韦抗病毒治疗。

术后肿瘤标记物变化：化疗过程中CEA逐渐升高。

术后影像学：

MRI复查（2021-11-17）显示：腹膜后见一增大淋巴结影，短径约11mm，较前新发。

FAPI PET/MRI显像（2021-11-24）：腹膜后区见肿大淋巴结影，大者约1.5×1.1cm位于右肾门略偏下水平腹主动脉右侧，放射性分布异常浓聚，SUVmax 3.6-4.6，考虑转移。

第二次MDT讨论及治疗决策

MDT成员：
胃肠外科，肿瘤内科，影像科。

讨论意见：

腹膜后淋巴结明确为新发转移淋巴结，考虑病情进展；
目前无疼痛、压迫等症状，相较于手术风险，潜在获益较少，暂不推荐手术；
由于患者肿瘤负荷小，优先进行PD-1单抗治疗。

治疗决策：

行帕博利珠单抗治疗。

后续治疗

治疗经过：

患者2021-11-30开始行帕博利珠单抗200mg治疗，每3周一次, 截止2022-11-15已经进行免疫治疗16周期。

主要不良反应：手指关节炎1度。

CEA变化折线图:

影像学评估：

MRI增强复查（2022-3-11）显示前片所示“腹膜后短径11mm淋巴结”，此次未见明显显示。疗效评估为完全缓解（CR）。

病例小结

病例小结：

专家点评

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武汉协和医院提供的病例：右半结肠中低分化腺癌患者，pT3N1M0，IIIB期（KRAS突变，dMMR且MSI-H，TMB:7.9muts/Mb），术后行4周期FOLFOX方案化疗疾病便出现进展，给予帕博利珠单抗治疗后，获得临床完全缓解，目前仍然无瘤生存。
该病例给予我们的启示：1）分子学特征有意思的地方，MSH6和PMS2两个蛋白的缺失，预估大多数携带者的外显率低于20%，可能达不到诊断 MSI-H 的标准，而该例患者NGS检测同时为MSI-H，且HRD相关基因BRCA1突变，这些蛋白的异常都会导致新抗原的增加进而提示能够从免疫治疗中获益。2）KEYNOTE-177研究已证实，与pMMR患者相比，dMMR的转移性结直肠癌患者，对常规化疗和靶向治疗效果不佳，这类患者是免疫治疗的优势人群，虽CSCO指南中未推荐RAS突变晚期结直肠癌患者使用帕博利珠单抗单药治疗，但在森林图中RAS突变人群仍为免疫单药获益人群。另外COMMIT、CheckMate 8HW等临床研究正在进行中，旨在探索双免（PD1+CTLA4）或者PD-1单抗联合靶向及化疗，能否进一步提高疗效，期待相关研究结果的公布，筛选优势人群，给dMMR转移性结直肠癌患者提供更优的治疗选择。
点评专家：山东省立医院杨淑萍教授