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“GIST新时空”专栏丨张信华教授解读：减瘤手术（CRS）用于经瑞派替尼治疗的转移性胃肠间质瘤的单中心分析

2022年11月18日

整理：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

11月16~19日，2022结缔组织肿瘤学会（CTOS）年会在加拿大温哥华隆重召开，中山大学附属第一医院胃肠外科张信华教授团队开展的“减瘤手术（CRS）用于经瑞派替尼治疗的转移性胃肠间质瘤（GIST）的单中心分析”结果以壁报（poster）形式精彩亮相。结果显示，经瑞派替尼转化治疗，7例转移性GIST患者接受CRS，手术率达21%（7/34），R0/R1切除率达85.71%，且该方案安全性良好，所有观察到的药物不良事件与既往报道一致。【肿瘤资讯】特邀张信华教授为大家深度解读和分享该研究。

张信华

博士，副主任医师

中山大学附属第一医院胃肠外科三科副主任
哈佛大学附属Dana-Farber癌中心和Brigham & Women's Hospital访问学者
中国抗癌协会胃肠间质瘤专委会常务委员兼副秘书长
中国临床肿瘤学会（CSCO）胃肠间质瘤专家委员会常务委员
中国医师协会外科分会胃肠间质瘤专委会青委副主任委员
中国抗癌协会青年理事会理事
广东省医师协会胃肠外科医师分会胃肠间质瘤专业组副组长
广东省健康管理学会胃肠病学专业委员会常委
广东省医师协会结直肠外科医师分会委员
广东省医疗行业协会消化外科分会委员
广东省健康管理学会妇科肿瘤多学科协作专委会常委

Cytoreductive Surgery for Metastatic Gastrointestinal Stromal Tumors Treated with Ripretinib: A single-institution Analysis^[1]

Zhaoming Guan, Yihang Shi, Xinhua Zhang, Kaiyu Sun, Yanzhe Xia, Yun Feng, Yulong He, Shirong Cai.

2022 CTOS. Poster 101.

研究背景

酪氨酸激酶抑制剂 (TKI）为复发/转移性胃肠间质瘤 (GIST) 的标准治疗方案。

减瘤手术(CRS) 已被推荐作为晚期 GIST的辅助治疗手段，有一定临床获益，尤其对伊马替尼一线治疗获益或仅有局灶进展的患者。

鉴于既往瑞派替尼在多项研究中表现出的良好的安全性和较高客观缓解率（ORR），瑞派替尼可能为转移性GIST进行减瘤手术提供机会。本研究旨在评估CRS用于经瑞派替尼治疗的复发/转移性GIST患者的安全性和短期疗效。

研究方法

对2020年6月1日至2022年6月1日在中山大学附属第一医院接受瑞派替尼治疗的复发/转移性GIST患者进行回顾性分析。收集经瑞派替尼治疗后行CRS患者的临床特征、术前管理、手术和术后管理等信息。

研究结果

共评估了34例经瑞派替尼治疗的患者，其中7例患者经瑞派替尼治疗后进行了减瘤手术。进行减瘤手术7例患者中，使用瑞派替尼作为2线治疗、3线治疗和≥4线治疗患者分别为1例、2例和4例。使用瑞派替尼治疗的患者最佳缓解达到PR 1例、SD 5例和PD 1例。7例手术患者，病灶长径和变化范围为-45.3%至+ 20.8%。其中，5例SD患者中4例观察到肿瘤退缩，累计缩小4.84%~18.14%。所有观察到的药物不良事件与既往报道一致。

经瑞派替尼治疗后靶向病灶累计直径的变化

手术转化率及切除率：经瑞派替尼治疗后，接受手术病例有7例（21%，7/34），完成R0/R1手术的比例为85.71%（6/7），唯一一个R2切除的患者未切除肝内没有耐药的转移灶。

手术并发症及随访情况：2例（28.6%）患者出现围手术期并发症，其中1例延迟性胃排空（IId级），1例小肠瘘（IId级），均保守治疗痊愈。无死亡或延迟并发症报告。术后中位随访3.7（0.7，17.0）个月时，4例患者仍处于无疾病状态（NED）。

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实“例”在线

病例1：患者X，53岁女性，2015年被诊断为胃间质瘤伴肝转移。术后患者服用伊马替尼 3年。停用伊马替尼1年后肿瘤复发，恢复伊马替尼2年后，肿瘤进展。2021年5月对进展病灶穿刺基因检测显示KIT 11K558-E562del、17D816del突变。由于继发突变很可能对标准后线治疗无效，考虑到瑞派替尼泛靶点抑制且安全性良好的特点，患者接受瑞派替尼治疗。结果治疗第2周ctDNA转阴，第4周肿瘤已经开始退缩，第8周病灶直径缩小18.14%，顺利接受R0/R1手术。患者术后持续服用瑞派替尼至今。瑞派替尼获益已超过16月，且仍在获益。

病例2：患者，诊断为小肠间质瘤，标准治疗伊马替尼、舒尼替尼和瑞戈非尼均进展。患者被推荐参与瑞派替尼临床试验，经瑞派替尼（150mg/d）治疗3个月，2020年10月达到PR（-45.27%），但2020年12月出现非靶病灶进展。在已有2次剖腹手术史的情况下，在我院接受腹腔镜下CRS手术。术后至今已经接近2年，尽管后续经历多线进展，但仍在接受靶向治疗。

研究结论

不可手术的晚期GIST患者经瑞派替尼治疗后，可行减瘤手术，并有临床获益，提示瑞派替尼可能为不可切除晚期GIST患者创造手术机会。

因本研究为单中心回顾性分析，且样本量有限，未来需要更科学严谨的临床研究来进一步验证这一结论。

专家点评

复发/转移性晚期GIST的标准治疗为酪氨酸激酶抑制剂 (TKI），在靶向治疗的基础上施行辅助性手术，如减瘤手术可以降低肿瘤负荷，切除靶向治疗后的残留病灶，杜绝或推迟继发性耐药的发生，有望增加这类患者的生存获益^[2]，但目前仍缺乏高级别的循证医学证据，针对不可切除复发/转移性GIST，国内《CSCO胃肠间质瘤诊疗指南》I级推荐靶向药物治疗（IA类证据），II级推荐“靶向药物治疗后，MDT评估是否可行手术切除（2A类证据）”，国外NCCN指南也进行了类似推荐，首选TKI，TKI治疗后若缓解或疾病稳定（SD），经评估可考虑手术。
从现有数据看，标准二线、三线TKI治疗复发/转移性晚期GIST，ORR较低（4.5%~7%）。国内外数据均显示^[3]，瑞派替尼治疗晚期GIST具有更好的肿瘤退缩效应。国外一项比较瑞派替尼与舒尼替尼治疗伊马替尼进展GIST的大型III期随机对照临床试验（INTRIGUE）显示，原发KIT外显子11突变的患者，瑞派替尼组的ORR高于舒尼替尼组（23.9% vs 14.6%），优势凸显。瑞派替尼对比安慰剂的四线治疗临床试验（INVICTUS）也提示瑞派替尼即使用于末线，其ORR仍可达12%。更为难得的是，相比于传统的后线TKI，瑞派替尼明显安全性更佳，患者普遍耐受良好。其相对高效低毒或将为创造手术机会提供更多可能性。
本研究中34例经瑞派替尼治疗的晚期GIST患者，其中7例患者接受了CRS，手术率21%，且R0/R1手术的比例为85.71%。本组术后中位随访3.7个月时，4例患者仍处于无疾病状态（NED）。提示经瑞派替尼治疗后患者可有不同程度的肿瘤退缩而获得手术机会并延长手术获益。此外，43%的手术患者术前ECOG PS评分为2-3分，身体状况较差，治疗选择时应重视药物安全性问题。手术患者中85.71%的患者使用瑞派替尼不良反应为1-2级，安全性耐受性较好，为手术提供了机会。
既往有研究显示，转移性GIST一线伊马替尼后手术治疗，总体手术相关并发症发生率为28%，3级或以上并发症发生率为18%，1.8%围手术期死亡^[4]。既往报道二三线TKI治疗后手术并发症分别为54%和33.33%^[5-6]。我院既往进行的一项回顾性研究观察了复发/转移性GIST患者手术并发症情况，结果显示无围手术期死亡，3级或以上并发症发生率为16.0%^[7]。本研究中2例（28.6%）患者出现围手术期并发症，由于样本量有限，需进一步探索与观察。诚然，晚期GIST患者在手术决策的过程中，必然需要综合考虑手术的获益和风险，包括是否有机会完成所有病灶切除(R0/R1)、患者体力状态情况以及手术并发症发生率等。这本身就存在选择偏倚。手术能否在后线治疗的患者中增加其生存获益，还需要更多研究进一步探讨。但在目前，处于后线治疗的患者，尤其是原发KIT外显子11突变的患者，如果考虑存在手术转化可能，且患者具备积极治疗意愿，瑞派替尼可能更有助于实现手术转化。此外，INTRIGUE中国桥接数据即将在明年的ASCO-GI大会上公布数据，期待瑞派替尼在中国人群中较大样本量的疗效和安全性数据，为GIST临床治疗提供借鉴。

参考文献

[1] Zhaoming Guan, Yihang Shi, Xinhua Zhang, et al. Cytoreductive Surgery for Metastatic Gastrointestinal Stromal Tumors Treated with Ripretinib: A single-institution Analysis. 2022 CTOS.
[2] 张信华, 何裕隆. 复发转移性胃肠间质瘤的外科治疗再评价[J]. 中华胃肠外科杂志, 2020, 23(9):5.
[3] Bauer, S., et al. J Clin Oncol (2022). JCO2200294.
[4] Fairweather M, et al. Cytoreductive Surgery for Metastatic Gastrointestinal Stromal Tumors Treated With Tyrosine Kinase Inhibitors: A 2-institutional Analysis. Ann Surg. 2018 Aug;268(2):296-302.
[5] Raut, C., et al. Annals of surgical oncology, 2010. 17(2): p. 407-15.
[6] Yeh CN, Hu CH, Wang SY, et al. J Cancer. 2021;12(11):3335-3343. doi:10.7150/jca.50324.
[7] Zhang X，Shi W，Wu H，et al. The efficacy of continuous circulatory hyperthermic intraperitoneal chemotherapy（C⁃HIPEC）following cytoreductive surgery for recurrent / metastatic gastrointestinal stromal tumors（GIST）. 2020 ESMO, Abstr #1733.

ZMCNNP20211217004

责任编辑：肿瘤资讯-Marie
排版编辑：肿瘤资讯-CYX

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沈丘县人民医院 | 肿瘤内科

相比于传统的后线TKI，瑞派替尼明显安全性更佳，患者普遍耐受良好。其相对高效低毒或将为创造手术机会提供更多可能性。