近年来，创新的免疫疗法为血液系统恶性肿瘤的治疗提供了新的策略。与传统的化学疗法不同，嵌合抗原受体（CAR）T细胞治疗将T细胞通过基因工程改造，使它们能特异性对肿瘤细胞产生细胞毒性，目前已在血液系统恶性肿瘤领域取得较大进展。然而，仍有许多问题——包括疗效不足、自体来源不足、副作用大、价格高——从而限制了其在临床上的广泛使用。CAR-NK细胞是一个有希望的替代方案，由识别肿瘤特异抗原的细胞外信号结构域、跨膜区和细胞内结构域组成，它们可以建立新的激活途径，以增强靶细胞的溶解,具有独特的细胞毒性和最小的移植物抗宿主病（GvHD）风险。
第64届美国血液学年会（ASH）将以线下及线上形式于2022年12月10日~13日召开，【血液肿瘤资讯】特此精选了大会上公布的CAR-NK细胞治疗相关的最新研究进展，以飨读者。
研究一：Senti-202是一种选择性、现成的临床前CAR-NK细胞疗法，采用CD33和/或FLT3激活CAR，保护健康细胞免受内皮黏蛋白(EMCN)抑制性CAR和校准释放IL-15对血液系统恶性肿瘤(包括AML)的影响
摘要号：Poster 1978
研究背景
CD33+和/或FLT3突变恶性肿瘤患者[包括大多数髓系恶性肿瘤，如急性髓系白血病（AML）]的预后较差，存在高度未满足的临床需求。由于缺乏靶标和免疫抑制性骨髓环境，对于AML患者尚无获批的细胞治疗。SENTI-202是一种临床前CAR-NK细胞疗法，采用逻辑门控基因回路进行改造，以克服这些困难。
研究方法
使用FLT3或CD33 NOT EMCN逻辑门控基因回路和专有校准释放IL-15(crIL-15)对SENTI-202进行工程化。这3种嵌合蛋白被改造到NK细胞（健康成人外周血来源）上，以创建现成的CAR-NK细胞治疗。
二价CD33或FLT33（或GATE）激活CAR(aCAR)能够同时靶向CD33+和/或FLT3+ AML细胞，在体外和体内均可杀死AML原始细胞和白血病干细胞(LSC)。同时靶向两种肿瘤抗原可能提供更长的缓解和更少的复发机会。NOT EMCN(NOT GATE)抑制性CAR(iCAR)可保护健康EMCN+ 造血干细胞(HSC)和早期造血祖细胞(HPC)免受肿瘤外毒性，可能有助于治疗后健康造血系统的重建。crIL-15为CAR-NK细胞（和周围的免疫细胞）提供自分泌和旁分泌IL-15刺激，以促进细胞扩增、持续和肿瘤杀伤。
虽然既往的报告侧重于细胞中单个SENTI-202组分的性能，但本报告侧重于细胞中完整逻辑门控基因回路和crIL-15的功能数据（即，具有所有3个遗传元件的最终CAR-NK）。
研究结果
研究使用单个逆转录病毒载体证明了所有回路元件的输送。随后，研究者使用传统的体外细胞毒性试验(E:T=1:2；20 h)研究了所得CAR-NK细胞的活性，其中SENTI-202显示>90%的白血病细胞杀伤（例如SEM；P≤0.001），保持显著的连续杀伤潜力（3轮；P≤0.0001；P≤0.001；P≤0.001），以及对原发性AML原始细胞和LSC富集靶细胞群的强大杀伤作用。重要的是，SENTI-202在MV4-11异种移植AML小鼠模型中也表现出显著的肿瘤细胞杀伤和改善的存活率(P≤0.001)。
研究者还研究了SENTI-202降低EMCN+健康细胞（包括原代HSC）的非肿瘤毒性的能力。在体外试验中，SENTI-202对同时表达EMCN安全抗原的FLT3+ CD33+模型健康细胞提供了>50%的保护，通过系列保护试验维持了相似的显著保护（3轮；P≤0.0001；P≤0.001；P≤0.0001）。作为使用OR/NOT逻辑门控方法的选择性的进一步证据，SENTI-202的体外试验导致白血病细胞的杀伤，但未杀死原代健康人HSC和HPC（~42%保护）(P≤0.01)。最后，在体内存在 SENTI-202的情况下，NOT门控保护并能够显著(P≤0.0001)扩增EMCN+ FLT3+ CD33+模型健康细胞。
研究结论
总之，SENTI-202的临床前评估表明，其可选择性杀伤表达CD33和/或FLT3的AML细胞系，同时保护健康HSC和HPC。这种选择性是由改造成健康成人NK细胞的新型逻辑门控基因回路赋予的。计划对SENTI-202进行临床评估，以评估其在需求高度未满足的血液恶性肿瘤患者（包括AML患者）中的安全性和疗效。
研究二：免疫检查点受体NKG2A CRISPR/Cas9基因编辑可提高原代CD33-CAR-NK细胞抗AML的疗效
摘要号：Poster 1991
研究背景
CD33靶向CAR-T细胞疗法在AML治疗中已经显示出应用前景。然而，由于潜在的副作用及对自体细胞制备的限制，CD33-CAR-T细胞疗法的临床应用仍然具有挑战性。相反，NK细胞可以安全地用于HLA不匹配的受者，且没有严重的副作用。最近，报道了原代CD33-CAR-NK细胞的成功制备，其在体外和体内AML异种移植模型中对AML高度有效。然而，NK细胞上表达的高水平抑制性免疫检查点受体NKG2A（自然杀伤群2A）会损害CAR-NK细胞功能。研究者通过应用CRISPR/Cas9基因编辑敲除（KO）NKG2A，在体外和体内均显著改善了CD33-CAR-NK细胞功能。
研究方法
通过慢病毒转导生成CD33靶向的CAR-NK细胞。利用CRISPR-Cas9技术对编码NKG2A的杀伤细胞凝集素样受体C1(KLRC1)位点进行KO。在无饲养层细胞、基于IL-15/IL-2的扩增后，使用流式细胞术分析CD33-CAR-和NKG2A-表达以及细胞毒性。在OCI-AML2(GFP+，Luc+)异种移植NSG-SGM3小鼠模型中评估了体内有效性。
研究结果
慢病毒转导促使CD33-CAR阳性NK细胞提高60%，而KLRC1基因破坏导致NKG2A表达减少50%。Cite-Seq和qPCR分析揭示了CD33-CAR-和CD33-CAR-NKG2A-KO-NK细胞中独特的基因调控模式，CAR-KO-NK细胞在体外细胞毒性试验中显示CD33+/HLA-E+ OCI-AML2细胞清除率显著高于NKG2A-KO-或CD33-CAR-NK细胞。此外，在AML异种移植小鼠模型中，与NKG2A-KO或CD33-CAR-NK细胞给药相比，单次注射低剂量（3 x 106个细胞）CAR-KO-NK细胞后，观察到体内白血病负荷降低。连续两次注射导致接受CAR-KO NK细胞治疗的小鼠骨髓中AML和白血病起始细胞完全消除，这通过骨髓再移植分析得到证实。
研究结论
去除CAR-NK细胞中的一种抑制性受体对AML的治疗表现出高度有益的效果。这种双重基因修饰可能具有使NK细胞不仅在AML背景下的肿瘤微环境中，而且在广泛的恶性疾病中绕过抑制作用的潜力。
研究三：FT555:共靶向GPRC5D和CD38治疗多发性骨髓瘤的现成CAR-NK细胞疗法
摘要号：Poster 1992
研究内容简介
新型细胞免疫治疗的使用改善了多发性骨髓瘤(MM)患者的治疗结局，为治愈性治疗的出现带来了希望。虽然BCMA靶向CAR-T细胞疗法在MM中已取得良好的疗效，但CAR-T细胞制备方面的困难使患者无法广泛获取，因此亟需多抗原靶向和现成可用性的其他靶向疗法。GPRC5D是一种发现在MM中高表达的肿瘤相关孤儿G蛋白偶联受体，是一种潜在有吸引力的靶点。尤其是目前已证实当其作为免疫治疗方式靶点时，能带来良好的临床获益。
FT555是一种诱导多能干细胞(iPSC)衍生的CAR-NK(CAR-iNK)细胞产品，通过与达雷妥尤单抗联合给药，具有同时共靶向GPRC5D和CD38（MM的另一种肿瘤相关抗原）的独特且有效的能力，并且可以大规模生产和现货供应，以支持广泛的患者使用。
FT555是一种来源于iPSC主细胞系的CAR-NK细胞，在克隆水平进行多重改造，包含四种独特的模式：一种针对NK细胞生物学进行微调的新型GPRC5D特异性CAR；当与单克隆抗体(mAb)联合使用时，高亲和力、不可裂解CD16(hnCD16)可使抗体依赖性细胞毒性(ADCC)最大化；一种独特的IL-15/IL-15受体融合蛋白(IL15RF)以促进细胞因子非依赖性功能；和CD38敲除来促进NK细胞适应性并独特地防止抗CD38单克隆抗体介导的“自相残杀”。
FT555来源于可再生工程iPSC主细胞系，是工程NK细胞(>95% CD56+)的纯群体，表现出CAR-GPRC5D(>90%)、hnCD16(>90%)和IL15RF(>90%)的一致表达，完全消除CD38表达（未检出）。在细胞毒性试验中，FT555显示出抗原特异性、剂量依赖性效力，重要的是，当与抗CD38 mAb达雷妥尤单抗联合使用时，表现出对自相残杀的抗性。在连续再刺激杀伤试验中，与等基因GPRC5D KO靶标相比，FT555对GPRC5D阳性MM.1S WT靶细胞表现出持续的肿瘤特异性活性（在第三轮刺激中，针对WT靶标的AUC肿瘤对照为70.9%，针对GPRC5D KO靶标的对照为3.5%）。当与达雷妥尤单抗联合使用时，FT555靶向作用于CD38并消除CAR耐药性GPRC5D KO靶细胞（在第三轮刺激中，与达雷妥尤单抗联合使用时的靶向杀伤率为57.1%，在无mAb的情况下的靶向杀伤率为3.5%），证明FT555分别通过CAR和hnCD16结合靶向GPRC5D+和CD38+细胞的能力。
在MM.1S细胞系显示全面肿瘤植入的MM播散性异种移植体内模型中，FT555单次给药显示强大的杀伤动力学和肿瘤清除，使MM进展得到控制长达42天，与未处理对照组的37天相比，生存期延长至80天（图1A、1B、FT555；D37时99.9%肿瘤生长抑制(TGI)，151%寿命延长(ILS)）。加入达雷妥尤单抗后，FT555的持久性进一步增强，肿瘤生长抑制加深，存活率提高，5只小鼠中有2只在第80天显示肿瘤细胞完全清除，表明CAR和hnCD16之间具有协同抗肿瘤活性（图1A、1B、FT555+Dara；D37时100%TGI，>207%ILS）。此外，在独特的MM异种移植模型中，FT555给药导致针对OPM2肿瘤靶标的TGI显著改善（FT555；D51时100%TGI，P<0.05）。
研究结论
研究表明FT555是一种源自克隆主iPSC系的多重工程化CAR-NK细胞，其利用了NK细胞的内在多功能性，实现了与达雷妥尤单抗的高效联合治疗，在单一、标准化和可扩展的现成平台中同时靶向GPRC5D和CD38。
图1.A：在高度侵袭性MM模型中，FT555联合达雷妥尤单抗单次给药可阻止疾病进展; B: 在高度侵袭性MM模型中，FT555与达雷妥尤单抗联合单次给药显著延长了小鼠生存期
研究四：FT576单药治疗和联合达雷妥尤单抗治疗复发性/难治性MM患者的Ⅰ期中期临床研究数据
摘要号：Poster 2004
研究背景
由于生产限制、需要桥接治疗以及难以避免会出现包括细胞因子释放综合征（CRS）和神经毒性在内的潜在威及生命的不良反应，目前患者获得自体CAR-T细胞治疗的机会有限。与自体CAR-T细胞治疗相比，现成的NK细胞治疗可能提供更好的治疗效果和更广泛的患者可及性。
FT576是一种由克隆主工程诱导多能干细胞系产生的首创、多重工程BCMA CAR-NK细胞疗法，可用作大规模生产具有一致组成的现成NK细胞的可再生来源。FT576设计有4种模式，以结合多方面的先天免疫和多原靶向能力：(1)高亲和力158V，不可裂解的CD16(hnCD16)Fc受体，用于增强抗体依赖性细胞毒性；(2)IL-15/IL-15受体融合，促进NK细胞持久性；(3)通过CD38靶向mAb敲除CD38以减轻NK细胞的杀伤作用，并改善肿瘤微环境内的代谢适应性和对氧化应激的抗性；(4) BCMA引导的CAR靶向浆细胞。这些模式旨在增强 FT576的效力和持久性，并在与肿瘤靶向mAb结合时实现多抗原靶向。
在临床前研究中，在播散性MM异种移植模型中，与单药治疗或原代CAR-T细胞相比，FT576与抗CD38 mAb达雷妥尤单抗联合治疗显示出高度有效的肿瘤控制，表明受克隆异质性和抗原丢失困扰的MM治疗的局限性可以通过双重抗原靶向方法来克服。
研究方法
本研究为一项在R/R MM患者中开展的FT576 I期试验。主要目的是评估安全性和耐受性，并确定FT576的推荐Ⅱ期剂量，以单次或多次给药，作为单药治疗和与达雷妥尤单抗联合治疗R/R MM。关键次要目的包括抗肿瘤活性和药代动力学。
试验的剂量递增阶段分为以下4组：第1天FT576单药单次给药（方案A）；第1天和第15天FT576单药多次给药（方案A1）；第1天FT576 + 达雷妥尤单抗单次给药（方案B）；第1天和第15天FT576 + 达雷妥尤单抗多次给药（方案B1）。使用改良的毒性概率区间剂量递增设计评价从1亿个细胞/剂量开始的FT576剂量水平。达雷妥尤单抗按照批准的剂量和给药方案给药。门诊预处理化疗包括在FT576首次给药前连续3天给予氟达拉滨和环磷酰胺。
研究结果
截至数据截止日期2022年7月18日，9例 R/R MM 患者在方案A的前2个剂量水平(n=6)和方案B的第一个剂量水平(n=3)接受治疗并可评估安全性和疗效。未观察到剂量限制性毒性，也未观察到任何级别的CRS、免疫效应细胞相关神经毒性综合征或GvHD事件。
研究结论
FT576以1或3亿个细胞/次的剂量单次单独给药或与达雷妥尤单抗联合给药是安全的，且迄今为止耐受性良好，未发生CRS、神经毒性或GvHD。2022 ASH会议期间将展示正在进行的FT576 I 期剂量递增研究的期中临床数据，包括安全性和耐受性以及初始抗肿瘤活性。
研究五： AML治疗中，CAR.CD123-NK细胞与CARCD123-T细胞相比具有同等有效但更安全的非肿瘤靶向毒性（Off-Tumor/On-Target）特性
摘要号：Poster 3279
研究内容简介
尽管强化标准治疗显著改善了部分AML患者的预后，但对于R/R AML的儿童患者，其治疗结局仍较差。儿童AML患者的白血病细胞表现出CD123抗原的高表达，这一发现为用CAR 靶向CD123提供了生物学理论基础。然而，AML的CAR.CD123治疗受到靶向脱靶毒性，以及较长的“静脉-静脉”时间(“vein-to-vein” time)的阻碍。在这种情况下，本文研究者开发了一种基于来源于健康供体外周血的同种异体NK细胞的现成产品，并设计表达整合4.1bb作为共刺激结构域的第二代CAR.CD123。
CAR.CD123-NK细胞不仅对CD123+ AML细胞系具有显著的体外抗白血病活性，而且对CD123 + 原代原始细胞也具有显著的体外抗白血病活性（共培养7天后，CD123+ 残留白血病细胞的NT-NK和CAR-NK活性分别为38,1%±4,8%和3,6%±3,4；P<0.05）。此外，通过人AML荷瘤免疫缺陷小鼠动物模型证实了体外数据。特别是，NSG小鼠静脉植入经基因修饰表达荧光素酶的CD123+ THP-1细胞（图2A）。
在第0天和第7天用效应细胞（NT-T、CAR.CD123-T、NT-NK或CAR.CD123-NK细胞）处理显示白血病植入的小鼠。生物发光成像用于测量AML负荷随时间的变化(图2B)。与预期相同，用对照NT-T和NT-NK细胞 (图2B、C)处理的小鼠中生物发光迅速增加。值得注意的是，CAR.CD123-NK细胞诱导的白血病控制动力学与CAR.CD123-T细胞相似。这些数据也得到了每个考虑的队列(1D)小鼠OS分析的证实。值得注意的是，用CAR.CD123-NK细胞或CAR.CD123-T细胞处理的小鼠OS未观察到差异。
图2
一旦证明了CAR.CD123 NK细胞的抗白血病活性，研究者就开始对比评估CAR.CD123-T和NK细胞的靶向脱靶效应。他们在免疫缺陷小鼠模型（hGM-CSF/hIL3 NOG基因修饰以表达人GM-CSF和IL-3细胞因子）中植入来自脐带血的人造血细胞。移植后10周，小鼠输注CAR.CD123-T、CAR.CD123-NK或未修饰的T或NK细胞（图3A）。注射效应细胞后5天，所有输注CAR.CD123-T细胞的小鼠均死亡，发生急性毒性；相比之下，CAR.CD123-NK细胞治疗与毒性无关，如OS数据所示，100%的小鼠在第15天，实验结束时存活（图3B）。最后，先前已报告CD123抗原在内皮细胞上表达，后者被CAR.CD123-T细胞特异性识别和裂解。根据这些发现，研究者试图在他们开发了人内皮组织的综合动物模型中确定CAR.CD123细胞的毒性特征。
图3
研究者在NSG小鼠中植入内皮模型，以检测自人内皮细胞植入2周后输注的效应T和NK细胞的安全性特征。处死动物收集移植内皮（图3C）。然而，通过苏木精/伊红染色和血管计数/mm2数量评估，对照组形成了致密的血管网，可以观察到接受CAR.CD123-T细胞的小鼠每mm2的血管数量显著减少(P=0.001)。相反，研究者在用CAR.CD123-NK细胞或 NT-NK 细胞处理的小鼠中未观察到血管/mm2数量的任何差异。
研究总结
总的来说，本研究的数据表明了基于CAR.CD123-NK细胞的创新“现成”治疗策略的可行性，其特征是与CAR.CD123-T细胞相比，具有显著的疗效和改善的安全性特征。
研究六：靶向BCMA和GPRC5D的同种异体CAR-NK细胞疗法治疗多发性骨髓瘤
摘要号：Poster 3283
研究内容简介
靶向BCMA的CAR-T细胞疗法在治疗MM方面已获得巨大成功。然而，疾病复发仍然是一个不可避免的问题，可归因于可变的BCMA表达，BCMA的下调，以及MM中肿瘤抗原的异质性。因此，靶向多种抗原可能会提高细胞治疗后疾病控制的持久性。
GPRC5D（G protein-coupled receptor, class C, group 5, member D）是MM肿瘤细胞表面表达的另一种肿瘤抗原。GPRC5D靶向CAR-T细胞疗法治疗MM的早期临床结果显示，在既往接受过大量治疗的R/R MM患者中，具有非常可控的安全性特征和有前景的疗效。
尽管自体CAR-T细胞疗法已被批准作为治疗包括R/R MM在内的各种血液肿瘤的有效治疗方法，但仍存在一些局限性，包括高成本和生产复杂性，以及潜在的严重毒性。因此，基于同种异体NK细胞的疗法由于其现成特性、低毒性、低成本、无GvHD等特点，在肿瘤免疫治疗中越来越受到人们的关注。
在本研究中，研究者正在开发具有新型CAR设计的同时靶向BCMA和GPRC5D的双靶向CAR-NK细胞产品。他们使用抗BCMA VHHs和抗GPRC5D VHHs筛选了37个双重靶向CAR，最终发现双重靶向CAR-NK细胞对MM细胞系（包括BCMA和GPRC5D的高和低表达水平）具有强效疗效。此外，与单一靶向BCMA CAR-NK细胞相比，BCMA/GPRC5D双靶向CAR-NK细胞可有效裂解BCMA阴性靶细胞。本研究还在植入人MM 细胞系(Luc+)的NPG小鼠中评价了BCMA/GPRC5D双靶向CAR-NK细胞的体内疗效，结果一致表明，与单靶向CAR-NK细胞相比，BCMA/GPRC5D双靶向CAR-NK细胞提高了动物存活率并减少了肿瘤复发。
研究总结
结果表明，与BCMA或GPRC5D单靶向细胞治疗相比，BCMA/GPRC5D双靶向CAR-NK细胞疗法作为一种现成的治疗产品在MM患者中具有巨大的潜力，可进一步改善缓解持续时间。
研究七：利用外周血单核细胞（PBMC）生产高效“现成”CAR-NK产品的新型平台
摘要号：Poster 3298
研究内容简介
NK细胞不需要人类白细胞抗原(HLA)匹配，被认为是过继免疫治疗的一种有前景的免疫细胞。CAR已被证明是增强NK细胞抗肿瘤能力的有力武器，这使得CAR-NK疗法成为一种有吸引力的“现成”产品。然而，迄今为止，CAR-NK开发仍面临转导效率低、制备规模大、体内持续时间短等多方面问题。
NK细胞表达多种信号激活分子，如NKp44、NKp46、NKG2D、DAP10和DAP12等，是NK区别于T细胞的显著特征。因此，本研究推测CAR结构可能是CAR-NK杀肿瘤功能和持久性的关键因素。基于此，研究者根据NK的信号通路设计了多个CAR结构（图4A上）。接合了NKp44的跨膜结构域（可以使CAR与NK活性分子DAP12形成三聚体），以及4-1BB和DAP10的胞内结构域（可以分别激活NF-κB或MAPK通路）（图4A下）。在NCG模型中评估不同CAR的CAR-NK细胞的抗肿瘤疗效。有趣的是，CD19 scfv-8 h-p44TM-BB-DAP10[靶向CD19的scfv连接到CD8的铰链上，并与NKp44（跨膜结构域）、4-1BB和DAP10（细胞质），CAR-4结构域融合]显示出优越的杀伤肿瘤功能（图4B，C），并在无外源性细胞因子的NCG模型中表现出突出的持久性（图4D）。研究数据表明，自然免疫受体样CAR结构为CAR-NK优化提供了一个新的视角。
为了提高CAR基因在PBMC来源的NK细胞(PBNK)中的转导效率，研究者开发了一种基于慢病毒的NK.affi-LV载体。数据显示，当用NK.affi-LV (MOI=3)转导时，CAR的阳性率可以达到80%以上(图4E)，并且在体外和体内保持稳定。而且，研究证实该载体可以有效地递送一个大的外源基因（高达4,300bp，一个由2A自裂解肽连接的多顺反子）。除PBNK细胞外，还实现了其他淋巴细胞的高效转导，包括γδ-T和B细胞。超过50%的细胞在MOI为3时被转导。这些结果表明NK.affi-LV载体对于过继免疫治疗具有更广泛的应用潜力。此外，研究者还建立了从PBNK生产CAR-NK的无饲养层培养程序。3名健康供者CAR-NK的增殖曲线见图4F，培养21天后平均扩增为8,250(范围，3,000~15,000)。因此，通过该程序，当从1e9 PBNK开始时，研究人员能够每批产生超过8e12个细胞，这应该足以用于数百名患者。
研究总结
本研究数据为克服CAR-NK临床应用的障碍提供了一些新的解决方案，并为未来的“现成”CAR-NK生产带来了新的希望。
图4. CD19-CAR-NK 的体内抗肿瘤疗效
研究八：用于复发/难治性AML治疗的现成CD33 CAR-NK细胞治疗：首次人体Ⅰ期试验
摘要号：Poster 3317
研究背景
CD19 CAR-T细胞治疗的出现给难治性和复发性B细胞恶性肿瘤患者带来了希望。然而，CAR-T在R/R AML患者中的临床治疗结果仍然不明显的。其中一个主要困境是目前髓系恶性肿瘤的靶点也在健康的造血干细胞上广泛表达，CAR-T细胞可能会引起持久的骨髓抑制。因此，为了获得平衡，本文研究者设计了一种CD33 CAR来识别AML细胞，并使用NK细胞替代T细胞来消除肿瘤细胞。CD33 CAR-NK细胞结合了肿瘤相关靶点CD33的优势和NK细胞的安全性。
研究方法
研究共入组了10例符合条件的18~65岁 R/R AML受试者，在氟达拉滨(30 mg/m2)和阿糖胞苷 300~500 mg/m2预处理3天至5天后（根据基线时的肿瘤负荷确定），接受多轮抗CD33 CAR-NK细胞（6×108、1.2×109或1.8×109个细胞/轮）输注。研究者研究了CAR-NK细胞输注后的缓解率和治疗相关副作用，并记录了长期疗效。
研究结果
10例患者均完成了疗效评估，中位年龄为44.5岁（范围：18~65岁），患者接受的中位治疗线数为5线（3~8线）。中位肿瘤负荷为20%(8%～78%)。在剂量组1中，3例患者接受了3轮 CAR-NK 细胞输注（6×108、1.2×109和1.8×109个细胞），间隔7天。在剂量组2中，3例患者接受了一剂1.8×109个细胞的CD33 CAR-NK 细胞。在剂量组3中，4例患者接受了3轮1.8×109个细胞的CD33 CAR-NK细胞，间隔7天。7例(70%)患者发生1级CRS，对症治疗后缓解。仅1例患者发生2级CRS，表现为输注后持续发热6天，并在地塞米松5 mg静脉注射单次给药后缓解。10例患者中的6例在第28天评估时接受了MRD-CR。随访记录在图5中。
研究结论
这项I期试验的初步数据证明了CD33 CAR-NK细胞对R/R AML患者的初步疗效和安全性。更加长期的疗效还需要扩大样本和更长时间的随访。
图5
[1]. Brian Garrison, Han Deng, Gozde Yucel, et al; Senti-202, a Selective, Off-the-Shelf, Preclinical CAR-NK Cell Therapy with CD33 and/or FLT3 Activating CAR, Healthy Cell Protection from Endomucin (EMCN) Inhibitory CAR and Calibrated Release IL-15 for Hematologic Malignancies Including AML; https://ash.confex.com/ash/2022/webprogram/Paper157453.html.
[2]. Nawid Albinger, Tobias Bexte, Leon Buchinger, et al; CRISPR/Cas9 Gene Editing of Immune Checkpoint Receptor NKG2A Improves the Efficacy of Primary CD33-CAR-NK Cells Against AML; https://ash.confex.com/ash/2022/webprogram/Paper169758.html.
[3]. John Reiser, Szeman Ruby Chan, Ketan Mathavan, et al; FT555: Off-the-Shelf CAR-NK Cell Therapy Co-Targeting GPRC5D and CD38 for the Treatment of Multiple Myeloma; https://ash.confex.com/ash/2022/webprogram/Paper170501.html.
[4]. Binod Dhakal, Jesus G Berdeja,, Tara Gregory, et al; Interim Phase I Clinical Data of FT576 As Monotherapy and in Combination with Daratumumab in Subjects with Relapsed/Refractory Multiple Myeloma; https://ash.confex.com/ash/2022/webprogram/Paper166994.html.
[5]. Simona Caruso, Concetta Quintarelli, Biagio De Angelis, et al; CAR.CD123-NK Cells Have an Equally Effective but Safer Off-Tumor/on-Target Profile As Compared to CARCD123-T Cells for the Treatment of Acute Myeloid Leukaemia；https://ash.confex.com/ash/2022/webprogram/Paper166107.html.
[6]. Zhuoxiao Ca*, Cuiqing Yang, Yifang Wang et al; Allogeneic CAR-NK Cell Therapy Targeting Both BCMA and GPRC5D for the Treatment of Multiple Myeloma; https://ash.confex.com/ash/2022/webprogram/Paper159289.html.
[7]. Yukang Huang, Yunfan Chen, Junjie Shen, et al; A Novel Platform to Manufacture High-Efficient “Off-the-Shelf” CAR-NK Products from Peripheral Blood Mononuclear Cells (PBMC); https://ash.confex.com/ash/2022/webprogram/Paper162937.html.
[8]. Ruihao Huang, Qin Wen, MD, Xiaoqi Wang, et al; Off-the-Shelf CD33 CAR-NK Cell Therapy for Relapse/Refractory AML: First-in-Human, Phase I Trial; https://ash.confex.com/ash/2022/webprogram/Paper170712.html.
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