2022即将步入尾声，回首一年来，结直肠癌领域取得了哪些研究进展？临床实践又将会发生哪些改变？本期【爱肠学院】特邀郑州大学第一附属医院肿瘤科宗红教授将为大家带来2022结直肠癌领域进展年终总结之“2022晚期肠癌抗EGFR诊疗进展回顾及展望”以飨读者。宗红教授将以从下几方面进行解读：
· RAS/BRAF野生型晚期肠癌一线治疗进展
· KRAS G12C突变治疗进展
· BRAF V600E突变治疗进展
· 抗EGFR联合免疫治疗MSS晚期肠癌进展
专家介绍
郑州大学第一附属医院、肿瘤科一病区主任
医学博士、硕士研究生导师
中国老年学和老年医学学会精准医疗分会常务委员
河南省研究型医院学会分子肿瘤专业委员会主任委员
河南省抗癌协会大肠癌专业委员会副主任委员
河南省医学会肿瘤医学分会会副主任委员
中国医师协会肿瘤医师分会乳腺癌学组委员
中国抗癌协会肿瘤麻醉与镇痛专业委员会委员
RAS/BRAF野生型晚期肠癌一线治疗进展
RAS/BRAF野生型晚期肠癌左半一线：
FIRE-3、CALGB/SWOG 80405研究结果是肠癌精准治疗的重要里程碑事件，这两项研究均提示左半RAS野生型转移性结直肠癌（mCRC）患者一线使用化疗联合西妥昔单抗相较于化疗联合贝伐珠单抗显著改善了患者生存[1-2]。随后肠癌精准治疗的时代开启，国内外各大临床指南[3-4]一致推荐：对于左半RAS/BRAF野生型转移性结直肠癌患者一线首选化疗联合西妥昔单抗治疗，目前这种联合方案已被临床广泛应用。
今年ASCO报道的PARADIGM研究[5]之所以备受关注是因为既往的FIRE-3、80405研究左半RAS野生型患者的总生存期（OS）获益均基于亚组分析，这项研究是首个以检验左半RAS野生型mCRC人群一线接受帕尼单抗+ mFOLFOX6 vs贝伐珠单抗+ mFOLFOX6治疗的OS优效性作为主要终点的前瞻性、Ⅲ期、随机、多中心研究，采用双主要终点设计：如果OS在左半人群中达到显著性差异，则在总体人群中进行OS的优效性分析。最终PARADIGM研究到达了双主要终点，对于左半及总人群，一线帕尼单抗+ mFOLFOX6对比贝伐珠单抗+ mFOLFOX6治疗获得了更优的OS。（左半OS：37.9m vs 34.3m P=0.031，全人群OS：36.2m vs 31.3m，P=0.031）。
图1. PARADIGM研究左半人群OS
图2. PARADIGM研究总人群OS
尽管两组的PFS相似，但帕尼单抗组在左半及全人群中ORR和R0切除率更高（ORR:左半 80.2% vs 68.6%, 全人群 74.9% vs 67.3%；R0切除率：左半 18.3% vs 11.6%，全人群 16.5% vs 10.9%）且两组安全可控，以上结果进一步夯实了抗EGFR单抗联合化疗作为RAS野生型左半mCRC患者一线治疗的首选地位。今年的ESMO大会更新了PARADIGM研究[6]早期肿瘤退缩(ETS)结果及其与OS和PFS的相关性。帕尼单抗联合化疗相较于贝伐珠单抗联合化疗在左半及总人群中ETS率更高，无论是帕尼单抗或贝伐珠单抗治疗，达到ETS的患者较未达到ETS患者具有更佳的生存结果。在总人群，出现ETS的患者，帕尼单抗组比贝伐珠单抗组OS延长8个月(42.1m vs 33.8m)，右半出现ETS的患者，帕尼单抗组比贝伐单抗组OS数值上延长11个月(34.1m vs 22.3m)，与FIRE-3研究结果一致。ETS除了与生存获益相关，同时为手术提供了便利，抗EGFR联合化疗可使更多患者在短期内取得更深的肿瘤缩退，避免长期的化疗暴露引起的肝损伤，增加围手术期安全性，有助于降低手术难度，保留更多的肝实质。基于多项研究中抗EGFR联合化疗在右半人群的ORR及ETS优势，抗EGFR联合化疗也可作为RAS/BRAF野生型右半晚期肠癌患者转化治疗选择之一。
2022 ESMO CARIO5研究[7]报道了对于初始不可切除RAS/BRAF野生型的左半结直肠癌肝转移（CRLM）患者，在FOLFOX/FOLFIRI的基础上联用贝伐珠单抗或帕尼单抗作为一线治疗的结果，中位PFS无差异，OS仍在随访中，ORR及中位缓解的深度（DpR）帕尼单抗组明显优于贝伐珠单抗组，PFS、ORR、DpR同既往FIRE-3、80405、PARADIGM等研究一致，抗EFGR对于左半RAS/BRAF野生型肠癌患者的获益更多的体现在高ORR、快速深度缩瘤及获得长期生存，PFS与抗VEGF相当。本研究中潜在可切的患者在总体人群中高达80%以上，因此对于这样一个转化治疗的研究PFS可能不是最佳终点，同时期待OS数据最终报道。随着肝胆外科手术技术的提高，在生物学行为较好的左半RAS/BRAF野生型肠癌中，局部治疗率两组相当。基于此项研究抗EGFR联合化疗仍是左半RAS/BRAF野生型CRLM患者一线首选转化治疗方案，仅在抗EGFR禁忌的情况下才会考虑贝伐珠单抗。
三药化疗+抗EGFR vs两药化疗+抗EGFR：
两药化疗联合抗EGFR单抗在mCRC患者中具有明显的ORR优势，三药化疗联合抗EGFR方案能否使患者的疗效进一步提升？2022ASCO LBA3505 TRIPLETE研究[8]给了我们一些启示，这是首个对比三药化疗联合帕尼单抗和两药化疗联合帕尼单抗的III期研究，主要终点ORR相似（76% vs 73%），ORR亚组分析提示右半更适合三药化疗联合抗EGFR的强烈治疗，R0切除率29% vs 25%, PFS、DpR（缓解深度）、ETS相似，OS结果尚未成熟。
图3. TRIPLETE研究ORR、R0切除率
因此，两药化疗联合抗EGFR或已达天花板效应，需要进一步区分可能从三药治疗获益的人群。纳入中国人群的FOCULM研究[9]ORR率高达95%，提示选择左半、CRLM、有强烈缩瘤需求且身体状况可耐受的患者，可从更强烈的三药化疗治疗中获益。
RAS/BRAF野生型晚期肠癌治疗顺序：
STRATEGIC-1随机Ⅲ期研究[10]是首项前瞻性在KRAS/NRAS/BRAF野生型mCRC患者中比较多线标准治疗策略的研究，回答了此类患者如何全程布局的问题。A组一线FOLFIRI联合西妥昔，二线FOLFOX联合贝伐珠单抗；B组一线OPTIMOX+贝伐珠单抗，二线FOFLIRI+贝伐珠单抗，三线抗EGFR单抗；主要终点：疾病控制持续时间（DDC），定义为各有效治疗序列的PFS总和。结果DDC两组相似，以FOLFIRI联合西妥昔单抗作为一线治疗，随后使用mFOLFOX6联合贝伐珠单抗的治疗策略，治疗缓解率更高，OS有更好的趋势。因此RAS/BRAF wt的mCRC最佳的治疗顺序为一线使用抗EGFR单抗。
今年9月在JCO杂志上发表了一篇关于“西妥昔单抗一线治疗晚期结直肠癌的获得性突变：CALGB/SWOG-80405试验的ctDNA分析”的文章[11]， 通过比对基线及进展时配对ctDNA样本，以确定西妥昔单抗联合化疗一线治疗中与抗EGFR单抗耐药有关的关键获得性基因改变的发生率，结果发现：抗EGFR单抗一线治疗获得性基因改变的发生罕见，仅为6.6%，而且与含贝伐珠单抗方案一线治疗的基因改变发生率相近，且数值上更低，提示抗EGFR单抗联合化疗一线治疗疾病进展仅有很少一部分患者是因为获得性耐药基因改变导致，这也为西妥昔单抗的持续治疗，如维持及跨线提供了依据。
图4. 西妥昔单抗或贝伐珠单抗获得性耐药情况
同时研究发现西妥昔单抗联合化疗组关键基因一线治疗后改变发生率也明显低于抗EGFR单抗后线治疗研究所报道的基因改变发生率，进一步提示RAS/BRAF野生型mCRC患者尽可能在一线接受抗EGFR治疗，以发挥药物最佳的治疗作用，获得更好地疗效。
KRAS G12C突变治疗进展
KRAS一直被认为是“不可成药”的靶点，因为KRAS与底物GTP的结合力非常强，直接靶向GTP口袋的竞争性抑制剂研发困难；同时KRAS蛋白表面缺少理想的结合口袋，高亲和力抑制剂难以结合。直到发现KRAS G12C突变体蛋白表面存在一个可以与小分子药物结合的“口袋”，其与小分子化合物结合后可以将KRAS G12C突变体锁定于非活化状态，从而为KRAS突变治疗提供了潜在的靶标，近几年针对这一靶点的研究进展迅速。
KRAS G12C突变在肠癌发生率为3%左右，属于罕见突变，预后不佳[12]。首个针对肠癌的KRAS G12C突变抑制剂是Sotorasib，Ⅰ/Ⅱ期CodeBreaK 100多队列研究[13]显示：结直肠癌队列后线接受Sotorasib单药的ORR为9.7%，DCR 82.3%，mPFS 4.0个月，mOS 10.6个月。同时在信号通路上游进行EGFR阻断，联合帕尼单抗后ORR提升至30%，DCR 93%，mPFS 5.7个月，OS尚未达到[14]。Sotorasib联合帕尼单抗对比研究者选择化疗后线治疗KRAS G12C突变mCRC的CodeBreaK300 Ⅲ期研究正在进行中[15]，同时期待CodeBreaK101研究将Sotorasib+帕尼单抗+FOLFIRI方案推进至一线的疗效结果发布[16]。另外一个同样备受关注的KRAS G12C抑制剂Adagrasib在今年ESMO公布了最新数据，后线单药治疗KRAS G12C突变mCRC的ORR为19%，DCR 86%，mPFS 5.6个月，mOS 19.8个月。后线联合西妥昔单抗的ORR达到46%，DCR达到100%，中位PFS为6.9个月，中位OS 13.4个月[17]。研究间疗效数值的比较可以看出Adagrasib单药或联合西妥昔单抗优于Sotorasib单药或联合帕尼单抗的趋势。Adagrasib 联合西妥昔单抗对比化疗二线治疗携带KRAS G12C突变mCRC患者的随机III期CRYSTAL-10研究将进一步证实这种双靶点共同抑制的疗效[18]。
因此，针对EGFR/RAS/BRAF/MEK信号通路上下游多靶点联合治疗是更具前景的策略，KRAS G12C突变相对罕见，如何解决RAS突变整体阻断也是急需探索的问题。VS-6766是一种小分子RAF/MEK双靶点抑制剂，在其他KRAS突变肿瘤中显示出活性，临床前研究显示，在KRAS突变的CRC中，VS-6766与EGFR抑制剂治疗具有协同作用，因此VS-6766（ RAF/MEK双靶点抑制剂 ）联合西妥昔单抗患者的Ⅰb/Ⅱ期研究正在进行中[19]，期待针对KRAS突变型结直肠癌会有更多新的探索。
BRAF V600E突变治疗进展
全球CRC患者中，BRAF突变率约为10%-15%，中国患者突变约为4.4%[20]。BRAF V600E突变是最常见的BRAF突变类型，占94%，该亚型预后差。BRAF抑制剂单药对BARF V600E突变的mCRC疗效欠佳，通过针对多个途径节点（如BRAF/MEK/EGFR）的抑制可以克服反馈激活从而提高疗效，目前针对BRAF V600E突变的晚期肠癌精准治疗已取得突破性进展。BEACON研究[21]中：康奈非尼+西妥昔单抗±比美替尼对比标准治疗的PFS、OS均显著优于对照组（PFS：4.5m、4.3m、1.5m；OS：9.3m、9.3m、5.9m），基于此国内外指南推荐：BRAF抑制剂+西妥昔单抗±MEK抑制剂用于RAS野生BRAF V600E突变后线治疗。针对此类患者一线治疗，目前指南基于TRIBE研究[22]BARF突变亚组（28例患者）的分析，推荐化疗联合贝伐珠单抗。但是随后在2020 ASCO公布的一项真实世界研究[23]和来自5项随机临床试验的IPD荟萃分析[24]均未能证实三药联合贝伐珠单抗可延长患者OS。因此，此类患者的一线最佳治疗方案仍在探索阶段。基于BRAF抑制剂联合抗EGFR基于后线的良好疗效，目前此种联合正在往一线推进。BREAKWATER研究[25]是一项BRAF抑制剂+西妥昔单抗±化疗对比化疗一线治疗BARF V600E突变mCRC的Ⅲ期临床试验，今年ESMO公布了安全性导入期的疗效数据。康奈非尼+西妥昔单抗联合FOLFOX6或者FOLFIRI的一线治疗取得了令人鼓舞的ORR，分别为68.4%、66.7%，联合FOLFOX6的一线PFS为9.9个月。因药代动力学提示存在稳态康奈非尼的情况下，伊立替康和SN-38的暴露量下降约25%，而未显著改变奥沙利铂暴露，因此研究将继续探索康奈非尼+西妥昔单抗联合FOLFOX6用于一线的疗效。
图5. BREAKWATER研究EC+mFOLFOX6一线PFS
BRAF V600E突变患者预后很差，因此尽早接受有效方案或可降低手术难度、减少术后复发、改善生存。基于此ESMO还报道了BRAF抑制剂+MEK抑制剂+抗EGFR单抗用于晚期肠癌围手术期[26]和局部晚期[27]正在进行的研究，期待这些研究结果会改变现有治疗格局。
另外，今年ASCO公布了康奈非尼联合西妥昔单抗和免疫治疗用于后线微卫星稳定（MSS）型BRAF V600E突变mCRC患者的Ⅰ/Ⅱ期研究[28]，ORR 50%，DCR 96%，中位PFS 7.4个月，中位OS 15.1个月，在精准靶点阻断的基础上联合免疫或可进一步提高疗效。对于BRAF V600E突变合并MSI-H的mCRC患者能否从以上联合中获益呢？还是单纯免疫治疗就已足够？目前正在开展的Ⅱ期SEAMARK研究[29]将比较康奈非尼+帕博利珠单抗+西妥昔单抗和帕博利珠单抗单药一线治疗BRAF V600E突变合并MSI-H的mCRC患者的疗效，或将给这类患者的治疗提供一些新的启示。
抗EGFR联合免疫治疗MSS型mCRC进展
对于MSI-H/dMMR的肠癌患者，免疫治疗已推进至局晚期新辅助治疗阶段，对于MSS人群的免疫治疗探索仍在路上。既往临床前研究提示以西妥昔单抗为代表的lgG1抗体，除了直接抑制肿瘤细胞EGFR信号通路，介导肿瘤细胞凋亡，还可以激活NK细胞介导的抗体依赖的细胞介导的细胞毒性作用(ADCC)效应，触发适应性免疫，从而增加免疫治疗的抗肿瘤活性；同时西妥昔单抗还可以富集较多的CD8+的T淋巴细胞，以增加免疫点抑制剂的疗效； AVETUX、AVETUXIRI、CAVE在内的多项临床研究均提示了西妥昔单抗与免疫治疗协同增效的应用前景。
2022 ASCO 3566报道了一项中国复旦中山医院单中心II期单臂TEC1研究[30]，旨在探索替雷利珠单抗联合西妥昔单抗和伊立替康再挑战治疗既往接受过治疗的RASwt mCRC的疗效和安全性。从2021年2月到2021年9月，共纳入了35例符合条件的RAS野生型晚期难治性结直肠癌患者。既往接受过二线、三线、>四线治疗的患者比例分别为34.3%、51.4%和14.3%， 33例患者(94.3%)之前曾接受过靶向治疗，其中31例(88.6%)接受过抗EGFR治疗，主要终点ORR为36.4%，DCR为78.8%，中位PFS未达到。 替雷利珠单抗联合西妥昔单抗和伊立替康在RASwt晚期难治性结直肠癌患者中，显示出令人鼓舞的临床疗效和可耐受的安全性。
图6. TEC1研究主要终点ORR
临床前研究提示西妥昔单抗联合化疗可独立于RAS突变引发免疫原性细胞死亡和介导抗肿瘤免疫反应，因此AVETUXIRI研究[31]旨在探讨Avelumab（PD-L1）联合西妥昔单抗和伊立替康在难治性肠癌患者的疗效和安全性，无论RAS状态均可入组。研究分为两个队列，队列1为化疗和抗EGFR难治性MSS, RASwt, BRAFwt mCRC患者，ORR：30%，DCR：60%。队列2 化疗难治性及对抗EGFR治疗不敏感MSS, RASmt, BRAFwt mCRC患者，ORR：0%，DCR：61.5%，根据免疫评分进行分层，评分高的患者缩瘤更明显，而评分低的患者表现为肿瘤增大，同时免疫评分还是生存的预测因素，免疫评分高、中的患者PFS及OS优于免疫评分低的患者。除了免疫评分外，MSS群体免疫治疗潜在获益人群的Biomarker仍需探寻，MSS CRC患者可能从免疫联合治疗中获益，一系列以抗PD-1/PD-L1为基础的联合治疗研究（免疫+免疫、免疫+局部治疗、免疫+靶向治疗等）正在开展中，以期改变MSS晚期肠癌的免疫微环境由“冷肿瘤”至“热肿瘤”。
总之，2022年多项研究报道从一线姑息、转化、治疗顺序、耐药机制等多维度进一步证实了抗EGFR单抗作为RAS/BRAF wt晚期肠癌左半一线治疗的首选地位；在KRAS G12C/BRAF V600E突变人群中KRAS G12C抑制剂、BRAF抑制剂通过与抗EGFR联合，逆转了这类患者对于单纯突变靶点阻断较差的疗效；MSS晚期肠癌免疫治疗仍在探索，联合抗EGFR已初现曙光。
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