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【CSCO 2022】王涛教授解读：乳腺癌脑转移临床诊疗专家共识

2022年11月10日

来源：肿瘤资讯

2022年11月5日~12日，中国临床肿瘤学会（CSCO）和北京市希思科临床肿瘤学研究基金会联合主办的“第25届全国临床肿瘤学大会暨2022年CSCO学术年会”盛大召开。大会旨在进一步促进国际、国内临床肿瘤学领域的学术交流和科技合作，推动学科发展。
11月5日下午，解放军总医院的王涛教授发表题为“2022 CSCO乳腺癌脑转移临床诊疗专家共识解读”的讲课，围绕乳腺癌脑转移的流病特征、临床表现、诊疗方法带来了精彩的分享。

乳腺癌和乳腺癌脑转移的流行病学

根据世界卫生组织（WHO）的统计数据，乳腺癌已经成为全球发病率最高的恶性肿瘤；中国每年的乳腺癌新发病例超过40万例，居女性恶性肿瘤发病首位。在所有实体瘤中，乳腺癌的脑转移发生率位列第二，仅次于非小细胞肺癌。就发生部位而言，脑转移灶大多发生于大脑实质，其中大脑半球约占80%；还有15%发生在小脑，5%发生在脑干。脑膜转移的发生率较低，仅有6%~9%，但通常难以治疗，尤其是软脑膜部位的转移。脑实质和脑膜共同转移的发生率为3.6%，这部分患者预后最差。

不同亚型乳腺癌脑转移发生率不同。基于中国国家癌症中心数据库的大样本量回顾性研究显示，初诊患者中HER2阳性分型的脑转移发生率最高（7.2%），其次是三阴性乳腺癌（5.2%）；HR阳性乳腺癌患者则仅有2%左右发生脑转移。美国国立癌症研究所SEER的数据则显示，转移患者中的脑转移发生率也呈现出与分型相关的趋势。临床实践中，HER2阳性乳腺癌和三阴性乳腺癌患者脑转移的发生率更高，且通常在疾病较早期发生转移；HR阳性乳腺癌的脑转移发生率则相对较低，且通常在疾病末期才转移。

此外，伴有多个颅外转移灶的患者合并脑转移的发生率更高。多数患者先出现颅外转移、再发生颅内转移。而相较于单纯骨转移的患者，同时存在骨转移和多个器官受累的患者会更容易发生脑转移。因此，对于已经广泛转移的患者，临床需注意进行脑核磁等筛查，尽早发现、治疗脑转移，改善患者生存结局。

乳腺癌脑转移的临床表现及诊断

乳腺癌脑转移的临床症状因病灶部位而异，主要表现为颅内压升高、脑功能缺损以及刺激性症状等。其中，肿瘤占位、细胞水肿以及脑脊液循环障碍造成的高颅压症状有头痛、呕吐、恶心等，严重者可能引起脑疝，导致死亡。肿瘤细胞侵犯脑实质时，可能造成偏瘫、视觉变化等运动、感觉以及高级神经功能障碍，显著影响患者生活质量。部分患者还可能发生癫痫、幻视等刺激性症状。总体量表、脑肿瘤特异性量表等工具均可用于评估脑转移患者的生活质量及临床症状，为诊断及后续的治疗提供指导。

诊断方面，脑转移灶的影像学检查首选头颅MRI，其具有无辐射、软组织分辨率高、灵敏度高等优点。因体内有磁敏感金属或存在幽闭恐惧症等情况不适用MRI的患者，则可以选择头颅CT检查。PET-CT能够在提供解剖信息的同时，检出患者的代谢状态，更有利于对全身肿瘤作出综合评估。但PET-CT的检测费用相对更高、辐射剂量较大，应用仍存局限性。

对于影像学高度怀疑脑转移的患者，推荐对转移灶进行组织病理学活检以明确诊断，包括转移灶组织学形态、免疫组化染色情况，以及相应的分子指标、生物标志物检测。对于无法获取活检组织的患者，可以考虑进行脑脊液的细胞学检测和ctDNA检测。此外，PD-L1、HER2等标志物在脑转移灶与原发灶中的表达通常存在差异，针对这些分子的检测有望为患者提供更精准、适宜的治疗，改善最终生存。

乳腺癌脑转移的局部治疗

乳腺癌脑转移的治疗方法包括局部的外科治疗和放疗，以及全身的药物治疗。其中，外科手术能够切除脑转移灶、降低颅内压、缓解症状，对于占位明显的单发病灶效果显著。对于存在有限数目的多个病灶，但全身健康状况良好的患者，手术治疗也是优选方案。共识中还提到了多模态影像导航、磁共振引导下激光消融等新兴技术，为脑深部病变以及放射性坏死的患者提供了新的治疗选择，有望更精准地治疗颅内病变、减少并发症、保护脑功能。

针对脑转移灶的放疗手段主要有全脑放疗（WBRT）和立体定向放疗（SRS）。对于脑转移瘤手术全切后是否需要进行WBRT，目前学界对此仍存争议。NCCTG N107C研究中，脑转移患者术后随机接受WBRT或SRS，结果显示两种放疗手段对生存的影响没有显著差异；但SRS组患者认知功能损伤更少，生活质量相对更高。共识认为，对于存在4个以下或有限个脑转移灶的患者，推荐首选SRS，在保证生存的情况下尽量推迟使用WBRT，进而规避WBRT带来的神经毒性。

WBRT的主要问题在于对患者认知功能的损害，海马回则在认知功能中起到了非常重要的作用。当前已经有了联合美金刚等药物保护海马回的WBRT技术，能够在保障认知功能的情况下达到治疗效果；这一方案已得到国内外多项指南推荐，为患者提供了更多放疗选择。

乳腺癌脑转移的全身治疗

针对乳腺癌脑转移的全身药物治疗中，单一传统化疗的循证依据尚不充分，小样本研究显示化疗对脑转移患者效果不佳。靶向HER2的治疗则在近年来取得长足进步，相关的酪氨酸激酶抑制剂（TKI）和抗体偶联药物（ADC）均彰显了卓越的疗效。

小分子药物治疗——TKI

最早奠定小分子TKI药物地位的是LANDSCAPE研究，证实第一代TKI药物拉帕替尼联合卡培他滨对未经放疗的脑转移患者疗效显著，中枢神经系统（CNS）客观缓解率（ORR）高达65.9%。TBCRC 022研究则表明，奈拉替尼联合卡培他滨对放疗手术后再进展的患者依然有效，且无论患者既往是否使用过拉帕替尼，均能从奈拉替尼治疗中进一步获益。此外，NALA研究还显示，奈拉替尼联合卡培他滨可能具有预防作用，能够显著延迟CNS的干预时间。

此外，中国自研的吡咯替尼也在PHENIX研究和PERMEATE研究中展现了卓越疗效。使用吡咯替尼联合卡培他滨后，未经放疗的脑转移患者CNS ORR高达75%，即使放疗后再进展的患者ORR也能达到42%。随机对照的HER2 CLIMB研究评估了目前分子量最小的TKI图卡替尼联合曲妥珠单抗用于晚期后线治疗的效果，结果显示受试者CNS复发风险明显降低，OS实现改善。图卡替尼小分子量的优势有助于其更好地通过血脑屏障，在脑转移灶中发挥疗效。

大分子药物治疗——ADC

至于乳腺癌脑转移的大分子药物治疗，长期以来鲜有成功案例。CLEOPATRA研究中，曲妥珠单抗联合帕妥珠单抗的双靶方案在CNS中效果不佳。ADC的开发为这一领域带来了转机。尽管既往的T-DM1在脑转移患者疗效中有限，新一代ADC则能够凭借可裂解的连接子结构和强大的旁观者效应，发挥更好的颅内疗效。TUXEDO-1研究显示，新型ADC T-Dxd治疗活动性脑转移患者缓解率高达73.3%，mPFS达到14个月。

此外，有分析指出，软脑膜患者鞘内注射曲妥珠单抗安全有效，半数实现临床缓解，提示大分子抗体通过改变给药手段，将静脉注射改为髓鞘内注射，也能够显著提升疗效。

乳腺癌脑转移的对症处理及预后

对于存在颅高压的患者，应积极采取脱水利尿措施，包括甘露醇、糖皮质激素等。放疗前使用贝伐珠单抗可有效缓解脑转移患者的脑水肿症状。对于发生癫痫、阵痛的患者，可采取对症治疗，不做预防性应用。此外，对于食欲不振等其他不适症状，可予以营养支持，鼓励患者适度运动、检测电解质平衡，预防感染。

总而言之，脑转移与乳腺癌患者的生存期缩短密切相关，且不同分型的脑转移患者预后不同。临床上应基于患者分型、临床特征，结合实际情况制定治疗策略，在延长乳腺癌脑转移患者寿命的同时，尽可能保障其生活质量。当前已经涌现越来越多的创新疗法，为乳腺癌脑转移患者提供了更多治疗选择。另外，还有诸多评分系统，为患者病情提供了监测手段，也为预测预后提供了指导与参考。期待未来，乳腺癌脑转移患者的整体生存能够进一步延长，点燃更多希望！

总结

1. 乳腺癌脑转移发生率仅次于肺癌位居第二位；其中HER2阳性和三阴性乳腺癌发病率最高约占乳腺癌脑转移瘤总体的25%~46%和30%~55%；
2. 乳腺癌脑转移治疗以局部治疗为主：（1）有限脑转移病灶数目：手术切除为主，术后残腔部位进行SRT；不能手术的患者可以直接选择SRT （2）弥漫脑转移病灶：全脑放疗(含海马回的保护)；
3. HER2阳性乳腺癌脑转移患者，局部症状可控，可首先考虑抗HER2药物治疗。