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早期停止奥沙利铂（EOD）对III期结肠癌预后影响较小

2022年11月09日

编译：月下荷花

来源：肿瘤资讯

临床研究和日常实践中总有III期结肠癌患者无法完成全部计划的辅助治疗。ACCENT/IDEA汇总分析旨在确定早期停止治疗（ETD）或早期停止奥沙利铂（EOD）但继续氟尿嘧啶治疗对无病生存（DFS）和总生存（OS）的影响，结果表明计划6个月辅助治疗时，ETD与更差预后相关，但EOD无此影响。

研究背景

六个月奥沙利铂+氟尿嘧啶±亚叶酸是III期结肠癌（CC）的标准辅助治疗，与氟尿嘧啶+亚叶酸相比，5年DFS从58.9%提高到66.4%，10年OS从59%提高到67.1%。MOSAIC、NSABP-C07和XELOXA研究均证实了氟尿嘧啶/奥沙利铂的生存获益。

IDEA汇总分析表明，某些情况下III期CC的氟尿嘧啶/奥沙利铂持续时间可从6个月缩短至3个月而不影响结果，但未能证实总人群3个月氟尿嘧啶/奥沙利铂的DFS和OS非劣效于6个月，而3个月卡培他滨+奥沙利铂（CAPOX）治疗低风险CC（T1-3N1）的DFS（HR 0.85；95%CI 0.71-1.01）非劣效于6个月，高危CC（T4和/或N2）氟尿嘧啶+亚叶酸+奥沙利铂（FOLFOX）3个月的DFS差于6个月（HR 1.20；95%CI 1.07-1.35）。正如预期，缩短化疗持续时间显著改善耐受性，尤其是奥沙利铂累积性感觉神经病变。因此低风险III期CC的3个月CAPOX已成为标准治疗（FOLFOX 3或6个月作为选择），而T4和/或N2 CC建议6个月FOLFOX治疗（CAPOX 3或6个月作为选择）。

研究方法

ACCENT/IDEA数据库中计划接受6个月氟尿嘧啶+亚叶酸+奥沙利铂或卡培他滨+奥沙利铂治疗的III期CC患者。ETD和EOD定义为至多接受75%计划周期就停止治疗和停止奥沙利铂治疗。Cox模型评估ETD/EOD与OS和DFS的关系，已建立的预后因素进行校正。

研究结果

ETD和EOD分析分别包括10447（20.9%ETD）和7243（18.8%EOD）例患者。与非ETD或EOD患者相比，ETD或EOD患者更可能是女性、ECOG≥1，ETD更可能是老年和较低体重指数。多变量分析显示，ETD与DFS和OS降低相关（HR 1.61，P<.001和HR 1.73，P<.001）（图１），EOD无此相关性（HR 1.07，P=.3和HR 1.13，P=.1），但奥沙利铂<50%计划周期的患者预后较差（图2）。

图1 根据ETD的校正Kaplan-Meier曲线。（A）DFS；（B）OS

图2 根据完成的奥沙利铂周期数的校正Kaplan-Meier曲线。（A）DFS；（B）OS

讨论

不宜早期停止化疗，奥沙利铂除外

既往研究多显示早期停止辅助化疗的局部CC患者的DFS和OS降低，但这些多为回顾性研究，纳入患者较少且多为老年（>65-70岁），2006年前的研究更是未使用奥沙利铂。

因此，本项分析首次发现，继续使用氟尿嘧啶的EOD与较差结果无关，但奥沙利铂<50%计划周期治疗的患者结果相对较差。

其次，这项汇总分析显示，ETD有明显的不良预后影响，DFS（3年DFS率69%，非ETD者79%，校正HR 1.61，P<.001）和OS（5年OS率75%和85%，校正HR 1.73，95%CI 1.57-1.91，P<.001）显著降低，与已知预后因素无关。

这项研究选择75%计划周期作为ETD界值，结果发现接受100%计划周期治疗患者的预后最好，优于接受>75%但<100%计划周期治疗患者的预后，随着接受化疗周期数的减少，预后逐渐变差。

神经病变监测指导停药策略

局部CC患者计划6个月辅助化疗期间停用奥沙利铂的主要原因是感觉神经病变，该病变对患者长期生活质量有所影响。这项研究提示，决定进行6个月辅助化疗时，应加强监测奥沙利铂的神经病变，如达2级且接受至少50%奥沙利铂计划周期并继续氟尿嘧啶±亚叶酸治疗时，宜立即停止奥沙利铂，在不损害肿瘤结果情况下减少长期毒性。

EOD/ETD的影响因素

与早期停止治疗/奥沙利铂相关的基线特征是女性、老年、一般状况较差和营养不良，该类患者化疗诱导毒性发生率可能较高。正如其他ACCENT汇总分析所示，女性更常出现严重的中性粒细胞减少，老年更常发生白细胞减少和口炎。年龄和女性也是文献中与ETD相关的最常见因素。日常实践中早期停止治疗/奥沙利铂的原因可能不同于临床研究，ETD可能主要是不可接受的毒性、疾病进展和依从性差，而EOD则是更为罕见的奥沙利铂超敏反应，该原因可贯穿整个治疗并可能改变预后。CAPOX治疗（27.2%/21.4%）患者早期停止治疗/奥沙利铂的频率更高（FOLFOX，17.8%/17.4%），可能源于CAPOX的毒性更高。
IDEA数据库显示，尽管早发CC患者的治疗依从性更好，但年轻与较高复发率相关。早发CC患者的ETD发生率较低（14.2%），但ETD的预后影响与迟发CC相似。

总结

总之，拟接受6个月氟尿嘧啶/奥沙利铂双药治疗的患者，ETD于DFS和OS似有不良影响，因此识别ETD风险因素至关重要，以进行个体化治疗和化疗期间更密集随访，避免发生ETD。高危ETD患者（即女性、老年、ECOG PS>0、低体重指数和并发症），特别是高复发风险时（如T4和/N2），FOLFOX方案可能是完成计划治疗周期的更好选择。6个月治疗期间发生临床相关神经毒性时，不支持完成>50%奥沙利铂计划周期的患者继续联合治疗，但应继续氟尿嘧啶治疗至6个月。

编者按

这项研究于临床实践具有较好的指导意义，即拟行6个月氟尿嘧啶/奥沙利铂双药治疗的III期结肠癌患者，发生不可接受治疗毒性时，如已完成>50%奥沙利铂计划周期治疗，可停止奥沙利铂但继续氟尿嘧啶治疗以减少对长期生活质量的影响，同时对肿瘤结果不会造成显著影响。

参考文献

Gallois C, Shi Q, Meyers JP, et al. Prognostic Impact of Early Treatment and Oxaliplatin Discontinuation in Patients With Stage III Colon Cancer: An ACCENT/IDEA Pooled Analysis of 11 Adjuvant Trials. J Clin Oncol. 2022;JCO2102726. doi:10.1200/JCO.21.02726

责任编辑：肿瘤资讯-Bree
排版编辑：肿瘤资讯-Morri

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