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【吉聚实例派｜第4期】精准靶向PDGFRA D842V突变，阿伐替尼为复发晚期GIST患者带来治疗获益

2022年11月08日

病例整理：中南大学湘雅医院谭风波教授

病例点评：中南大学湘雅医院刘合利教授

胃肠间质瘤（GIST）是胃肠道常见的间叶肿瘤，目前晚期GIST主要以酪氨酸激酶抑制剂（TKI）治疗为主。但对于具有特定基因突变如PDGFRA外显子18突变的GIST患者，传统的II型TKI原发耐药，而阿伐替尼则是更好的治疗选择。本次分享的1例GIST患者在首次术后检测到PDGFRA外显子18突变，在前期治疗复发后接受阿伐替尼治疗并取得了理想的治疗效果。

病例介绍

谭风波

副教授、医学博士

中南大学湘雅医院普通外科胃肠外科主治医师
中国抗癌协会胃肠间质瘤专业委员会青年委员
湖南省医学会普外专业委员会胃肠间质瘤学组委员兼秘书
中南大学湘雅医院胃肠间质瘤联合门诊主诊医师
中南大学湘雅医院胃肠间质瘤多学科团队主要成员
湖南省健康管理协会胃肠道健康分会常务理事兼秘书
中国医药教育协会肿瘤放射治疗专业委员会委员
湖南省抗癌协会胃癌专业委员会青年委员
发表SCI论文共46篇（第一作者或通讯作者共22篇）
主持国家自然科学基金及省自然科学基金各1项

患者基本情况

女性，35岁，2019年4月因“腹部不适7月”就诊。

体查：腹部可及15×16cm肿块，质地硬。

电子食管、胃镜检查提示：胃体中段前壁可见一大小约3.0×4.0cm球形隆起肿物，表面光滑，未见明显溃疡。

腹部CT提示：腹腔内可见巨大肿块灶，大小约13.4×6.9×17.5cm，边界尚清晰，考虑胃肠外间质瘤可能。

电子食管、胃镜检查情况

2019年4月CT

治疗经过

首次手术

患者于2019年5月接受腹腔肿块切除术+胃部分切除术+肠粘连松解术。术中发现胃结肠间隙内巨大肿块，约15×10×8cm大小，蒂部位于大弯侧胃后壁近胃窦。打开胃结肠韧带，发现肿瘤与横结肠系膜部分粘连致密，仔细分离，结扎部分横结肠系膜血管后完整游离肿瘤。另有一较小肿块位于近端胃体前壁，约3×2cm大小，部分位于胃内。沿肿瘤边缘打开胃壁，完整切除肿瘤。
术后病理：胃前壁肿瘤为GIST（最大径2.8cm），核分裂≤5个/50HP，约30%上皮样型、70%梭形细胞型，未见明显出血坏死，考虑为低危险度（NIH 2008改良版）。免疫组化（胃肿物）：CD117（+），Dog1（++），CD34（局灶+），Ki67（15%），SDHB（+），S-100（个别阳性）。结合免疫组化，腹腔肿瘤倾向GIST，梭形细胞型（最大径16.5cm），核分裂≤5个/50HP；可见明显出血及坏死，高度危险（NIH 2008改良版）。基因检测显示PDGFRA外显子18突变。患者于术后接受达沙替尼100mg QD辅助治疗。

术后病理

左侧腹腔镜下肾部分切除术

2019年8月复查CT提示，腹腔内肿块灶及胃体部结节已切除呈术后改变，未见明显局限性增厚及肿块灶形成，未见明显局部复发征象。左肾上部结节，性质待定。2019年9月彩超检查提示左肾实质性结节(19×18mm)，性质待定；右肾实质性结节(4×4mm)，可能为错构瘤。

2019年8月CT

2019年9月彩超

患者于2019年10月接受左侧腹腔镜下肾部分切除术，于肾脏背侧中部找到肾动脉，予血管钳阻断，距离肿物周围1cm切除该肿瘤。肿瘤包膜完整，大小约2.0×1.5cm。术后病理：（左肾）血管平滑肌脂肪瘤（错构瘤）。术后患者继续接受达沙替尼治疗。

术后病理

间质瘤复发，接受腹腔肿瘤减灭术

2021年5月复查CT提示，胃部分切除术后改变，术区未见明显局部复发征象。左肾上部结节已切除，术区未见明显局部复发征象。子宫左后方可见卵圆形结节灶，长径约26mm。2021年6月PET-CT检查提示：胃间质瘤术区未见明显复发征象；胃周及邻近肠系膜区多发结节、糖代谢稍高；子宫左后方软组织灶、糖代谢轻度增高，多发淋巴结转移及种植转移可能性大。

2021年5月CT

2021年6月PET-CT

患者于2021年6月接受腹腔肿瘤减灭术。术中探查见盆底肿瘤4×3cm位于右侧，紧邻子宫底，另于胃结肠韧带及横结肠系膜表面可见多发结节灶。完整切除盆底肿瘤送快速病检汇报倾向间质瘤。考虑为间质瘤术后复发，遂将大网膜表面多发结节减瘤切除，部分肿瘤位于横结肠系膜紧邻横结肠，遂决定切除横结肠。术后病理：（盆腔、大网膜、横结肠系膜）诊断为GIST，混合细胞型（肿瘤多个，最小径0.5cm，最大径4cm，核分裂象计数＞5个/5mm²），见坏死。免疫组化：CD117（+），Dog1（+），CD34（个别+），Ki67（4%），SDHB（+）。基因检测结果为PDGFRA外显子18 D842V突变。

术后病理

阿伐替尼治疗有效控制疾病

患者术后开始接受阿伐替尼300mg QD治疗，2021年9月因出现白发、中性粒细胞数量降低改为阿伐替尼150mg QD治疗。2021年10月复查CT提示，术区未见明显局部复发征象。2022年2月PET-CT提示：盆腔右侧新见结节灶，结节周边糖代谢高，未见FAP蛋白表达；腹腔种植转移灶靶向治疗后肿瘤活性被基本抑制可能。患者持续接受阿伐替尼治疗至今。

2021年10月CT

2022年2月PET-CT

专家点评

刘合利

医学博士、研究生导师、主任医师

中南大学湘雅医院胃肠外科主任
中国抗癌协会胃癌专业委员会委员
中国抗癌协会胃肠道间质瘤专业委员会委员
中国医师协会微创外科医师委员会青委
中国医师协会胃肠道间质瘤诊疗专业委员会委员
中国医师协会胃食管反流病科普专业委员会委员
湖南省医学会胃肠间质瘤学组组长
湖南省医学会腹腔镜及内镜外科学组副组长
湖南省抗癌协会老年肿瘤专业委员会副主任委员
湖南省抗癌协会胃癌专业委员会常委
湖南省抗癌协会大肠癌专业会委员
《中国普通外科杂志》执行编委

该患者为年轻女性，患有GIST合并其它肿瘤，分别于2019年5月、2021年6月接受间质瘤切除术，腹腔肿瘤在首次术后即判为高危，预后较差¹。其携带的PDGFRA D842V突变影响激酶结构域中活化环的调控功能，不利于传统II型TKI的结合，易产生耐药^2-3。一项在中国开展的研究探索了达沙替尼在GIST患者中的疗效⁴，研究中4例PDGFRA D842V突变的患者有2例在治疗后评效疾病稳定（SD），但中位无进展生存期（PFS）仅为3个月，目前仍缺乏大样本的研究进一步验证其疗效。由于《CSCO胃肠间质瘤诊疗指南》不推荐PDGFRA外显子18 D842V突变的GSIT患者接受伊马替尼辅助治疗⁵，且阿伐替尼2019年尚未在国内获批上市，该患者在缺乏合适治疗药物的情况下，选择达沙替尼治疗是无奈之举。达沙替尼辅助治疗为该患者带来一定获益，但随后仍出现复发。
作为目前唯一的I型TKI，阿伐替尼可有效结合并抑制KIT/PDGFRA活化环突变下的蛋白激活^6-7。Navigator研究显示，对于具有PDGFRA外显子18突变的GIST患者，阿伐替尼治疗的总缓解率（ORR）高达86%，95%的患者可实现肿瘤缩小⁸。经长期随访，阿伐替尼治疗PDGFRA D842V突变的晚期GIST患者的ORR高达91%，疾病控制率（DCR）达到100%，中位PFS达34个月，且阿伐替尼为这部分患者带来的疗效获益不受既往治疗影响⁹。鉴于先前达沙替尼治疗已经失败，患者在减瘤手术后开始接受阿伐替尼治疗，并在治疗后疾病得到有效长期控制，目前仍在治疗中，结果令人满意。作为国内外首款获批用于PDGFRA外显子18突变型GIST的靶向药物，期待在未来阿伐替尼能够让更多GIST患者免受耐药的困扰，取得更多生存获益。

参考文献

1. Joensuu H. Hum Pathol. 2008 Oct;39(10):1411-9.
2. Lasota J et al. Lab Invest. 2004 Jul;84(7):874-83.
3. Klug LR et al. Pharmacol Ther. 2018 Nov;191:123-134.
4. Zhou Y, et al. Cancer Med. 2020 Sep;9(17):6225-6233.
5. 中国临床肿瘤学会（CSCO）胃肠道间质瘤诊疗指南.2022.
6. Gardino AK, et al. Mol Cell Oncol. 2018 Apr 11;5(3):e1435183.
7. vans EK, et al. Sci Transl Med. 2017 Nov 1;9(414):eaao1690.
8. Michael C, et al. ASCO 2019, Abstract 11022.
9. Jones RL, et al. Eur J Cancer. 2021 Mar;145:132-142.

责任编辑：Marie
排版编辑：Mia