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李曼教授|哪些乳腺癌患者适合靶向治疗？新药效果如何？

2022年11月03日

来源：患者指南公众号

关于乳腺肿瘤的治疗，接受过传统治疗副作用的患者一直都期望能有一种治疗方法能针对肿瘤细胞与正常细胞之间的差异，只攻击肿瘤细胞，不影响正常细胞，使疗效增加、而毒副作用很小。而近年来兴起的分子靶向治疗，无疑让众多乳腺癌患者多年的梦想得以实现。

但所有乳腺癌患者都合适靶向治疗吗？目前有多少患者在接受靶向治疗？疗效又怎么样呢？今年又有哪些新药新理念呢?为此我们邀请大连医科大学附属二院肿瘤科主任李曼教授，带大家了解乳腺癌的靶向治疗进展。

李曼

医学博士，教授，博士研究生导师

大连医科大学附属二院肿瘤学科主任
医学博士教授博士研究生导师
辽宁省特聘教授
辽宁省百千万人才百人层次
中国肿瘤临床学会（CSCO )理事
中国肿瘤临床学会乳腺癌专家委员会常委
中国抗癌协会化疗专业委员会常委
辽宁省医学会肿瘤分会副主任委员
辽宁省抗癌协会乳腺癌专业委员会副主任委员
大连市医学会肿瘤分会候任主任委员

一、乳腺癌的“三阴、三阳、二阳、一阳”是什么概念？

乳腺癌的发生和发展与我们体内的雌激素水平、孕激素水平都有一定的相关性。不少乳腺癌患者的检测指标往往会显示雌激素的受体、孕激素的受体有不同程度的增高。

乳腺癌三阳是指ER(雌激素受体)阳性、PR(孕激素受体)阳性和HER-2(人表皮生长因子受体)阳性，而三阴则是指ER阴性、PR阴性和HER-2阴性。

而乳腺癌中中占比最多，大约有70%的是“两阳一阴”，主要是指HER-2为阴性，雌激素、孕激素为阳性的患者。

另外，还有一小部分“一阳二阴”，即 HER-2为阳性，雌激素、孕激素为阴性的乳腺癌患者。三阴、三阳、两阳、一阳这些不同的分型显示了我们乳腺癌的不同”病因“也”决定着我们不同的治疗的策略。

二、乳腺癌患者都需要靶向治疗吗？

目前接受靶向治疗的人群大约占乳腺癌全部人群的 18% - 20%。这主要是针对HER-2（人表皮生长因子受体）高表达的患者——即大部分“一阳”或者 “三阳”的患者。

我们所研究出来的靶向治疗药物能在对正常细胞不造成损伤的同时，精准的打击、抑制HER-2的生长，相比传统治疗方式具有精准高效低副作用的治疗优势。因此，确诊HER-2阳性的患者，都是建议尝试靶向治疗的。

当然，“三阳”的患者除了HER-2（人表皮生长因子受体）高表达，还存在雌激素、孕激素高表达的情况，一般情况下在靶向治疗之外还需进行内分泌治疗等综合治疗。

三、晚期乳腺癌患者，有哪些靶向治疗新选择？

近年来抗癌新药在不断的涌现。在这个过程当中，医生经常被患者问到：“有没有可以打吊瓶的药？”“有没有疗效更好的药物？”之类林林总总的问题。

首先回答是有的。

HER-2阳性的乳腺癌患者，尤其晚期、二线治疗的患者，在曲妥珠单抗治疗疾病进展后，可以尝试ADC药物。

所谓ADC药物，就是一类通过特定的连接头将靶标特异性的单克隆抗体与高杀伤性的细胞毒性药物偶联起来的靶向生物药剂。ADC药物可以用单克隆抗体为载体将小分子细胞毒性药物以靶向方式高效地运输至目标肿瘤细胞中。

目前，乳腺癌ADC药物有注射用维迪西妥单抗、注射用恩美曲妥珠单抗、注射用戈沙妥珠单抗以及T-DM1和新型药物DS 8201。

四、T-DM1和DS 8201的疗效如何？

这两种药物都能针对HER-2阳性的晚期乳腺癌患者。

其中，T-DM1是能以HER-2为靶点的抗体药物偶联物。它是由两部分组成，一部分是曲妥珠单抗，主要是以HER-2为靶点的单抗类药物。另一部分是小分子化合物，有一定的细胞毒作用，所以能够杀伤肿瘤。

DS8201是一种针对HER2的抗体和拓扑异构酶抑制剂的偶联物。它是由人源化抗HER2-IgG1单克隆抗体，通过基于四肽的可切割连接物共价连接到拓扑异构酶I抑制剂组成。简单点说，它既是靶向药物也是化疗药物。DS-8201的抗体是专门针对HER2靶点的曲妥珠单抗，能够精准识别HER2阳性表达的癌细胞；细胞毒药物则是新型拓扑异构酶抑制剂喜树碱类衍生物（Dxd），它具有更强的膜穿透性，可以穿透至邻近细胞发挥强效作用。而连接以上两者的连接子还拥有1:8的药物抗体比，每个抗体可携带更多有效化疗药物，有因此具有相对更强的抗肿瘤活性。

那它的治疗效果如何呢？
2021年9月作为首个亮相于ESMO大会的重磅研究DB-03, 比较HER2阳性乳腺癌患者经曲妥珠单抗和帕妥珠单抗联合治疗失败后，二线治疗应用DS-8201对比T-DM1的疗效，结果显示，应用DS-8201的患者显示出很好获益，客观缓解率（ORR）：79.7%，疾病的控制率（DCR）为97.3％，接近100%，这表明它在几乎所有患者身上都能发挥疗效，12个月OS率为94.1%，基于以上循证医学证据，CSCO乳腺癌指南诊疗编写专家组认为DS-8201应该纳入指南的Ⅱ级推荐。

总的来说，对于乳腺癌患者，雌激素、孕激素、Her-2这三个指标非常重要——这些受体存在于乳腺癌细胞膜上，如果某一个受体阳性，则说明，乳腺癌的形成与该因素相关。明确了病因后，治疗就能更有针对性。

对于雌孕激素受体阳性的患者，应用内分泌药物（他莫昔芬、托瑞米芬、阿那曲唑、来曲唑、依西美等坦）阻断雌孕激素。

对于HET-2受体阳性的患者首选靶向药物阻断HER-2基因的扩增，除此之外，选择尝试ADC药物也能取得不错的疗效。